Cibles et voies de signalisation régulées par FOXL2 au cours de la morphogenèse ovarienne

• Main Author: El Zaiat, Maëva
• Other Authors: Université Paris-Saclay (ComUE)
• Language: fr
• Published: 2015
• Subjects: Foxl2; Differenciation ovarienne; Dmxl2; Inversion sexuelle; Dmrt1; Détermination sexuelle; Ovarian differentiation; XX sex-Reversal; Sex determination
• Online Access: http://www.theses.fr/2015SACLS035/document

FOXL2 est un facteur de transcription crucial pour la fonction ovarienne. Dans l'espèce humaine, des mutations hétérozygotes de ce gène sont responsables de la survenue d'un syndrome associant des malformations des paupières à une insuffisance ovarienne prématurée. De même chez la souris, l'invalidation totale de Foxl2 conduit à un blocage de la folliculogenèse et donc à une infertilité femelle. Chez la chèvre, la mutation Polled Intersex Syndrome (PIS) engendre le silence transcriptionnel de FOXL2 dans les gonades XX PIS-/- ce qui conduit à une inversion sexuelle et à la différenciation de testicules à la place d'ovaires chez les animaux génétiquement femelles homozygotes pour la mutation (inversion sexuelle de type mâle XX). FOXL2 est donc déterminant pour la différenciation ovarienne très précocement au cours du développement dans l'espèce caprine, alors qu'il ne semble impliqué que plus tardivement dans l'établissement de la fertilité chez la souris et la femme. Afin de comprendre ces différences entre espèces, nous avons recherché quels étaient les gènes et les voies de signalisation régulés par FOXL2 dans l'ovaire de chèvre au début de sa différenciation. Grâce à un séquençage à haut-débit des transcrits présents dans trois types de gonades caprines (testicules XY, ovaires XX et gonades XX PIS-/- (qui n'expriment pas FOXL2)) au début de leur différenciation, nous avons pu (i) mieux caractériser le rôle de FOXL2 dans l'ovaire caprin et montrer qu'il y agit avant tout comme un facteur anti-testiculaire, et (ii) mettre en évidence de nouveaux gènes pro-ovariens comme DMXL2 et étudier son rôle putatif dans la fonction ovarienne grâce à des expériences fonctionnelles chez la souris. === FOXL2 is a transcription factor which is crucial for the ovary. In humans, heterozygous mutations are responsible for the BPES syndrome characterized by eyelid anomalies and premature ovarian failure. Similarly in mice, Foxl2 invalidation leads to complete folliculogenesis disruption and female infertility. In the goat, the Polled Intersex Syndrome mutation is responsible for the transcriptional silencing of FOXL2 in XX PIS-/- gonads that leads to female-to-male sex reversal and the differentiation of testes instead of ovaries in genetically female animals homozygous for the mutation. Thus, FOXL2 is determining for ovarian differentiation early during development in goats, whereas it is involved in fertility tardily in mice and women. In order to understand these species-specific differences, we searched for the genes and pathways regulated by FOXL2 in early goat ovaries. Thanks to RNA-sequencing of goat XY testes, XX ovaries and XX PIS-/- gonads (lacking FOXL2) at the beginning of their differentiation, we were able to (i) better characterize the role of FOXL2 in goat ovaries and show that it acts mainly as an anti-testis factor, and (ii) highlight new pro-ovarian genes like DMXL2, and study its putative role during ovarian development using functional experiments in the mouse.