Bases moléculaires et physiopathologiques de syndromes avec anomalies du développement et déficience intellectuelle

• Main Author: Thevenon, Julien
• Other Authors: Dijon
• Language: fr; en
• Published: 2013
• Subjects: Déficience intellectuelle; Anomalies du développement; Syndromes microdélétionnels; Maladies mendéliennes; Séquençage d’exome; Syndrome de Shprintzen-Goldberg; Intellectual disability; Multiple congenital anomalies; Microdeletionnal syndromes; Mendelian disorders; Exome sequencing; Shprintzen-Goldberg syndrome; 576; 571.8; 616
• Online Access: http://www.theses.fr/2013DIJOS092/document

La déficience intellectuelle (DI) correspond à un défaut des performances intellectuelles et des fonctions adaptatives, débutant dans l’enfance. Il est estimé que 2-3% des individus développeront une DI, ce qui représente un enjeu médical important puisque les personnes avec DI sont fréquemment en situation de dépendance sociale. Dans l’ensemble, on estime majoritaire l’implication de facteurs génétique dans cette pathologie. A ce jour, plusieurs centaines de gènes sont connus pour être responsables de DI. La DI est notamment caractérisée par une extrême hétérogénéité clinique et génétique, qui l’a rendue résistante aux études génétiques classiques. Toutefois, on différencie les DI syndromiques, qui peuvent être cliniquement reconnaissables en raison des anomalies du développement qui lui est associées ; des DI isolées, sans signe distinctif.L’objectif de cette thèse est d’identifier des bases moléculaires de DI par la combinaison de deux approches. La première repose sur l’application systématique d’une recherche de microréarrangements chromosomiques par CGH-array dans un groupe de patients avec DI pour constituer a posteriori des groupes de patients homogènes. La seconde est basée sur une cohorte de patients avec DI syndromique homogène, porteurs d’un syndrome de Shprintzen-Goldberg de diagnostic clinique, étudiée par séquençage haut débit d’exome. Cette thèse définit de nouvelles entités cliniques par l’identification de variations génétiques récurrentes entre plusieurs patients comprenant la description de deux syndromes microdélétionnels, et de deux gènes candidats à la DI. De plus, nous avons pu identifier la base moléculaire du syndrome de Shprintzen-Goldberg par la mise en évidence d’un hotspot mutationnel du gène SKI. === Intellectual disability (ID) corresponds to abnormal intellectual performances and adaptive functions, beginning in childhood. It is estimated that 2-3% of individuals develop a ID, which represents a significant medical challenge since people with ID are frequently in situations of social dependence. Overall, a critical involvement of genetic factors in this disease is suspected. To date, several hundreds of genes are known to be responsible for ID. The ID is particularly characterized by extreme clinical and genetic heterogeneity, that made it resistant to conventional genetic studies. However, it is classicaly separated between syndromic ID, which may be clinically recognizable due to associated congenital anomalies; isolated ID, without disctinctive features.The objective of this thesis was to identify the molecular basis of ID by combining both approaches. The first is based on the systematic identification of chromosomal microrearrangements using array-CGH in a group of patients with ID, to constitute a posteriori homogeneous cohorts. The second is based on a cohort of patients with a clinical diagnosis of Shprintzen-Goldberg syndrome studied by high throughput sequencing.This thesis defines new clinical entities by identifying recurrent genetic variations between different patients including the description of two microdeletionnal syndromes, and two candidate genes to the ID. In addition, we identified the molecular basis for the Shprintzen-Goldberg syndrome by highlighting a mutational hotspot in the SKI gene.