The mitochondrial processing peptidase regulates PINK1 processing, import, and Parkin recruitment

• Main Author: Greene, Andrew
• Other Authors: Edward A Fon (Internal/Supervisor)
• Format: Others
• Language: en
• Published: McGill University 2012
• Subjects: Biology - Neuroscience
• Online Access: http://digitool.Library.McGill.CA:80/R/?func=dbin-jump-full&object_id=106415

Mutations in PTEN-induced kinase 1 (PINK1) cause recessively-inherited Parkinson's disease (PD), a neurodegenerative disorder thought to involve mitochondrial defects. The PINK1 protein is imported into healthy mitochondria and rapidly degraded, but accumulates at the surface of mitochondria for which import has been compromised by depolarization. PINK1 then recruits the PD-linked E3 ubiquitin ligase Parkin, which in turn mediates the autophagic destruction of the dysfunctional organelles. We used an unbiased RNAi-based screen to identify four mitochondrial proteases, MPP, PARL, m-AAA, and ClpPX, involved in membrane potential-dependent PINK1 degradation. Moreover, we demonstrate that PINK1 cleavage by MPP is coupled to PINK1 import such that reducing MPP activity induces PINK1 accumulation at the mitochondrial surface, leading to Parkin recruitment. These results highlight the importance of PINK1 import and proteolytic processing in the regulation of mitochondrial quality control and identify MPP as a crucial mediator of both events. === Les mutations dans la gène PTEN-induced kinase 1 (PINK1) sont responsable d'une forme héréditaire de maladie de Parkinson, un désordre neuro-dégenératif caractérisé par des déficits mitochondriales. La protéine PINK1 est importée dans les mitochondries saines où elle est rapidement dégradée. En revanche, quand l'import des protéines mitochondriales est bloqué par la dépolarisation, PINK1 s'accumule à la surface de la mitochondrie. Cette accumulation permet à PINK1 de recruter Parkin, une E3 ubiquitin ligase qui induit la destruction des mitochondries endommagées par la voie de l'autophagie. Pour identifier les protéases mitochondriales responsables de la dégradation rapide de PINK1 dans les mitochondries saines, nous avons effectué un criblage impartiale à base de RNAi. Cette approche nous a permis d'identifier MPP, PARL, m-AAA, et ClpPX, quatre protéases mitochondriales impliqués dans la dégradation de PINK1. De plus, nous avons démontré que la dégradation de PINK1 par MPP est intimement lié à son importation. Ainsi, une diminution dans l'activité protéolytique de MPP produit une accumulation de PINK1 à la surface des mitochondries, qui à sont tour engendre le recrutement de Parkin. Ces résultats démontrent l'importance de l'importation et de la dégradation de PINK1 dans la régulation du contrôle de qualité mitochondriale, et identifient MPP comme un acteur clé dans ces deux processus.