Estudo da associação entre o gene KRAS e células tronco tumorais com características clínico-patológicas e sobrevida no câncer de cólon metastático

• Main Author: Ribeiro, Karen Bento
• Other Authors: Peria, Fernanda Maris
• Format: Others
• Language: pt
• Published: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP 2013
• Subjects: Câncer de cólon; Cancer stem cells; Características clinico-patológicas; Células tronco tumorais; Clinical-Pathological features; Colon cancer; KRAS Oncogen; Oncogene KRAS; Sobrevida; Survival
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/17/17138/tde-25052018-135754/

INTRODUÇÃO: Os múltiplos passos da carcinogênese do câncer de cólon envolvem a existência de subpopulações de células tronco tumorais (CSC), responsáveis pela transformação, crescimento e proliferação das células tumorais. As proteínas CD44 e CD166 são marcadores de CSC associados a sinalização celular, adesão, migração, metástase e resposta linfocitária. Alguns fatores podem modular a expressão CSC como a mutação KRAS. OBJETIVO: correlacionar a expressão dos marcadores CD44 e CD166 em carcinoma de cólon metastático e status do oncogene KRAS (selvagem/mutado) com as características clínico-patológicas e desfecho do paciente ao final do seguimento. MATERIAL E MÉTODOS: Foram coletadas 58 amostras de tecido tumoral de pacientes com neoplasia de cólon metastático, tratados com CapeOx no Serviço de Oncologia Clínica do HCFMRPUSP de 2003 a 2012. Foram coletadas informações do prontuário sobre status do gene KRAS, características clínico-patológicas e desfecho clínico, sendo também realizada imunohistoquímica para marcação CD44 e CD166 através da técnica de TMA. Utilizado software SPSS 17 para análise estatística e considerado valor de p<0,050 para significância dos dados. RESULTADOS: A expressão de CD44 e CD166 foi positiva em 41,4% e 43%, respectivamente, e o status KRAS mutado em 48,3%. No subgrupo kAs selvagem e nos idosos (>65 anos), houve associação entre CD44 e CD166, p=0,042 e p=0,001, respectivamente. Pacientes CD166 negativo tiveram 3 vezes mais chances de progressão de doença (p=0,02) do que CD166 positivo. Pacientes Kras mutado e CD166 negativo tiveram 8 vezes risco de progressão (p<0,01). Pacientes CD44 positivo tiveram 4 e 5 vezes mais chances de evoluir com metástases hepática e pulmonar (p<0,01) em relação aos CD44 negativo. Pacientes com a combinação KRAS mutado e CD44 positivo tiveram 7 vezes mais chance de evoluir com metástase pulmonar (p=0,02) em relação a pacientes KRAS selvagem e CD44 negativo. DISCUSSÃO: Na amostra estudada observamos a influência das expressões dos marcadores de CSC e suas combinações com o status de mutação do gene KRAS, de modo que pacientes com CD166 negativo no tumor primário apresentam um desfecho de maior recorrência e o CD44 positivo favorece a evolução para metástases pulmonar e hepática. A mutação do gene KRAS atua modulando a via do EGF influenciando o comportamento biologico do tumor e os desfechos (recidiva e metastases) diretamente relacionados com a expressão dos marcadores de CSC no cancer de colon metastatico. CONCLUSÃO: Este estudo demonstrou interação entre a expressão imuno-histoquímica dos marcadores CSC de cólon (CD166 e CD44) e o status KRAS, podendo carcterizar subgrupos de pacientes com maiores chances de evolução desfavorável e assim propor um modelo de tratamento e seguimento mais individualizado. === BACKGROUND: Colon cancer carcinogenesis has been recently correlated with specific cancer stem cell (CSC) subpopulations which are associated with transformation, growth and spread process of tumor cells. CD44 and CD166 are CSC markers correlated with cell signalization, adhesion, migration, metastasis, and lymphocyte response. Some factors as KRAS mutation could modulate CSC. OBJECTIVE: Analyze CD44 and CD166 expressions in metastatic colon carcinoma and its correlation with KRAS status, clinicopathological features, disease recurrence and patient survival. MATERIAL AND METHODS: Tissues were obtained from 58 patients with confirmed metastatic colon cancer, treated with CapeOx at FMRP-USP from 2003 to 2012. Clinical and outcomes informations and KRAS gene status were obtained from medical records. KRAS status was analyzed with RT-PCR. CD44 and CD166 were analyzed with TMA immunohistochemistry. Statistical analyses were performed using SPSS 17.0. A p-value <0,050 was considered to be statistically significant. RESULTS: CD44 and CD166 expressions were positive in 41,4% and 43%, respectively, and KRAS status was mutate in 48,3%. Wild-type KRAS in elderly patients had statistical association between CD44 and CD166, p=0,042 and p=0,001, respectively. Patients with CD166 negative had 3 fold increase in progression disease (p<0,01). Patients with CD44 positive had 4 and 5 fold increase in liver and lung metastasis (p<0,01), respectively. Patients with combined mutated KRAS and CD44 positive had 7 fold increase in lung metastasis (p=0,02) compared with wildtype KRAS and CD44 negative. DISCUSSION: In this study, the influence of markers expression of colon CSC (CD44 and CD166) and its combinations with status KRAS were proven. Patients with CD166 negative in primary colon tumor are more likely to present higher recurrence and, CD44 positive have a higher chance to develop lung and liver metastasis. KRAS mutation contributed, associated with studied CSC expressions, to cancer biological behavior and agressivness. CONCLUSIONS: This study demonstrated interaction between imunohistochemical expression of colonic CSC markers (CD166 and CD44) and KRAS gene status. Subgroups of patients with worse outcomes could be identified and this biological information contributed to personalized treatments and follow ups that should be proposed for these patients.