Síntese supramolecular e caracterização de novas formas sólidas dos fármacos 5-fluorocitosina e 5-fluorouracila

• Main Author: Silva, Cecilia Carolina Pinheiro da
• Other Authors: Ellena, Javier Alcides
• Format: Others
• Language: pt
• Published: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP 2015
• Subjects: Cancer; Estado sólido; Planejamento racional; Rational design; Solid-state
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/76/76132/tde-17112015-085018/

Para os ingredientes farmacêuticos ativos (APIs) que exibem baixa solubilidade e/ou estabilidade e/ou perfis de dissolução, dentre outros problemas capazes de afetar a sua eficácia terapêutica, as abordagens da Engenharia de Cristais têm se destacado nas últimas décadas como uma solução satisfatória. No estado sólido, os APIs podem apresentar polimorfos, sais, solvatos, co-cristais, amorfos e combinações dos mesmos. Associadas a cada estado sólido estão propriedades físicas e químicas, que podem ou não variar em relação ao API de referência. Neste contexto, este projeto de pesquisa visou o planejamento racional, síntese e caracterização de novas formas sólidas do pró-fármaco 5-fluorocitosina (5-FC) e do fármaco antineoplásico 5-fluorouracila (5-FU), ambos exibindo problemas fisicoquimicos que dificultam sua aplicação em formas de dosagem sólidas. Apesar de ser usado como fungicida, recentemente o 5-FC se tornou um dos pró-fármacos mais utilizados na terapia antineoplásica por meio de terapia dirigida por gene-enzima-pró-fármaco, uma vez que na presença da enzima citosina-desaminase o 5-FC é convertido em 5-FU dentro das células cancerosas. Para esta finalidade, coformadores adequados foram pre-selecionados a partir de análises estatísticas, realizadas utilizando o banco de dados estruturais da Cambridge, com base na competição entre sintons. Na sequencia, protocolos de cristalização foram desenvolvidos de acordo com duas técnicas: evaporação a partir de solvente e mecanoquímica, em particular a moagem com gota-solvente (SDG). Nove estruturas foram obtidas com 5-FC. Todas foram analisadas por microscopia óptica de luz polarizada e por difração de raios X por monocristal. Seis foram caracterizadas como co-cristais e três como sais. Sais farmacêuticos são preferidos nas formulações porque melhoram consideravelmente a solubilidade dos APIs. Co-cristais farmacêuticos têm sido cada vez mais explorados porque promovem igualmente melhorias nas propriedades físico-químicas dos APIs sem alterar a natureza dos mesmos. Os sais de 5-FC foram obtidos com os ácidos fumárico, oxálico e maleico e os cocristais com os ácidos adípico, tereftálico, málico, succínico e benzóico. Além disso, obteve-se um co-cristal multi-API, de 5-FC e 5-FU. Estes resultados, obtidos por meio do desenho racional de novas formas sólidas, concordaram bem com a regra de três, implementada para variações nos valores pKa (pKabase - pKaácido). Esta regra permite estimar a formação sais/co-cristais durante o processo de cristalização. Os sais de 5-FC foram analisados estrutural e termicamente. Os cocristais de 5-FC foram estruturalmente avaliados. O co-cristal multi-API também foi sintetizado por mecanoquímica, como parte dos esforços direcionados à aplicação dos princípios da Química Verde para a produção em larga escala de fármacos. Os resultados obtidos nesta tese oferecem um API como forte candidato a coformador, a saber a 5-FC, e introduz um co-cristal multi-API como potencial candidato para a terapia antineoplásica. === For active pharmaceutical ingredients (APIs) exhibiting low solubility and/or stability and/or dissolution profiles, among other problems capable of affecting their therapeutic efficacy, Crystal Engineering approaches have been highlighted in recent decades as a satisfactory solution. In the solid state, APIs may exhibit polymorphs, salts, solvates, hydrates, cocrystals, amorphous and combinations of them. Associated to each solid form are physical and chemical properties which may or not vary in relation to the reference API. In this context, this research project aimed to rationally design, synthesize and characterize new solid forms of the prodrug 5-fluorocytosine (5-FC) and the antineoplastic drug 5-fluorouracil (5-FU), by considering that both exhibit physicochemical issues that difficult their application in solid dosage forms. Although used as a fungicide, 5-FC has become one of the most used prodrugs for cancer treatment by gene-directed enzyme prodrug therapy, as in the presence of the enzyme cytosine deaminase, 5-FC is converted into 5-FU inside cancer cells. For this purpose, suitable coformers were pre-selected from statistical analyses performed on the Cambridge Structural Database, based on the synthon competition approach. Briefly, crystallization protocols were designed following two techniques: slow evaporation from solution and mechanochemistry, in particular the solvent-drop grinding (SDG). Nine structures were obtained with 5-FC. All were analyzed by polarized light optical microscopy and by single-crystal X-ray crystallography. Six were characterized as cocrystals and three as salts. Pharmaceutical salts are preferred in formulations because they considerably improve the solubility/stability of APIs. Cocrystals have been increasingly explored because they promote improvements in the physicochemical properties of the API while not altering the API´s nature. 5-FC salts were obtained with fumaric, oxalic, and maleic acids, and 5-FC cocrystals with adipic, terephthalic, malic, succinic, and benzoic acids. In addition, a multi-API cocrystal of 5-FC and 5-FU was obtained. These results, derived from the rational design of new solid forms, agreed well with the rule of three, implemented to variations in pKa values (pKabase - pKaácido). This rule allows for estimation of the salts/cocrystals formation during the crystallization process. The 5-FC salts were structurally and thermally analyzed. The 5-FC´s cocrystals were structurally evaluated. The multi-API co-crystal was also synthesized by SDG as part of the ongoing efforts toward Green Chemistry application for drug scale-up production. The results obtained in this thesis offer a strong API candidate to be used as a coformer, namely the 5-FC, and introduce a multi-API co-crystal as a potential candidate for anticancer therapy.