Via de sinalização do Sonic Hedgehog em leiomioma e leiomiossarcoma uterinos: estudo da expressão transcricional e protéica de moléculas envolvidas na via

• Main Author: Garcia, Natalia
• Other Authors: Carvalho, Kátia Cândido
• Format: Others
• Language: pt
• Published: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP 2015
• Subjects: Hedgehog proteins; Immunohistochemistry; Imuno-histoquímica; Leiomioma; Leiomiossarcoma; Leiomyoma; Leiomyosarcoma; Proteínas Hedgehog; Reação em cadeia da polimerase em tempo real; Real time polymerase chain reaction
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5139/tde-12052015-105036/

Leiomioma (LMU) e leiomiossarcoma (LMSU) são tumores mesenquimais que se desenvolvem no útero e apresentam comportamento clínico variável. Ambos são neoplasias do miométrio (MM), com mesmo padrão de diferenciação celular, porém com progressão clínica completamente diferente. Até o momento, existe grande controvérsia quanto aos fatores relacionados ao surgimento dessas neoplasias e uma possível malignização de um leiomioma pré-existente. Foi demonstrado que a ativação da via de sinalização do Sonic hedgehog (SHH) está relacionada ao desenvolvimento de diversos tipos de tumor, uma vez que a mesma desempenha importante papel na proliferação e diferenciação celular. O objetivo desse trabalho foi avaliar o padrão de expressão transcricional e protéica de moléculas envolvidas na via do SHH em LMU e LMSU. Foram avaliados a expressão de 106 genes, por PCR em tempo real, e de sete proteínas (SHH, PTCH 1, SMO, SUFU GLI 1-3 e HHIP 1), por imunoistoquímica, em 176 amostras (20 MM, 103 LMU - incluindo 16 leiomiomas não convencionais/LMA e 37 LMSU). Os resultados mostraram que a expressão gênica e protéica foram similares nas amostras de LMAU e LMSU. A expressão de AXIN 2, FZD 2, CCND 1, FZD 6, ESR 1 e IFT 52 foi associada com a sobrevida livre de doença; FZD3, FZD 8 e WISP1 com sobrevida cancer específica nas pacientes com LMSU. As proteínas SMO, SUFU, GLI 1 e GLI 3 não foram expressas nas amostras de MM. SHH e SUFU mostraram correlação com sobrevida livre de doença nas pacientes com LMSU. De modogeral, o perfil de expressão das proteínas (exceto HHIP 1 e GLI 2), foi crescente entre as amostras de MM, LMU, LMAU e LMSU. Esse dado corrobora a hipótese de malignização dos leiomiomas. Adicionalmente, algumas das proteínas avaliadas têm sido alvos terapêuticos em pacientes com câncer. Assim, no futuro, novos tratamentos podem ser propostos para as mulheres com esse tipo de neoplasias === Leiomyoma (LMU) and leiomyosarcoma (LMSU) are uterine mesenchymal tumors with variable clinical behavior. Both are myometrial (MM) neoplasms that show the same pattern of cell differentiation, but with completely different clinical progression. To date, there are controversies about these neoplasias devolopement-related factors and a possible malignant transformation of a pre-existing leiomyoma. It was demonstrated that activation of the Sonic Hedgehog (SHH) signaling pathway is related to the development of several tumors, due to its activity in the cell proliferation and differentiation. The aim of this study was to evaluate the transcriptional and protein expression profile of the SHH pathway molecules in LMU and LMSU. It was evaluated 106 genes, by quantitative real time PCR, and seven proteins (SHH, PTCH 1, SMO, SUFU, GLI 1-3 and HHIP 1), by immunohistochemistry, in 176 samples (20 MM, 103 LMU - including 16 unconventional leiomyoma /LMAU and 37 LMSU). The results show that the gene and protein expression were similar for LMAU and LMSU samples. The gene expression of AXIN 2, FZD 2, CCND 1, FZD 6, ESR 1 and IFT 52 was associated with disease free survival; and FZD3, FZD 8 and WISP1 with cancer specific survival in patient with LMSU. No SMO, SUFU, GLI 1 and GLI 3 protein expression was observed in the MM samples. SHH and SUFU proteins were correlated with disease-free survival in patients with LMS. LMU, LMAU and LMSU samples displayed increased expression of all SHH proteins (except HHIP 1 and GLI 2). These data corroborate with the leiomyoma malignant transformation hypothesis. Moreover, some proteins evaluated have been used as therapeutic target for cancer patients. In the near future, new treatment strategies might be proposed for women with these neoplasias