Análise e comparação da expressão imunoistoquímica de marcadores moleculares (ERCC1, Bcl-2, Lin28a e Ki67) potencialmente preditores de resposta à quimioterapia em carcinomas neuroendócrinos extra-pulmonares e carcinoma de pequenas células de pulmão

• Main Author: Rêgo, Juliana Florinda de Mendonça
• Other Authors: Riechelmann, Rachel Simões Pimenta
• Format: Others
• Language: pt
• Published: Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP 2016
• Subjects: Bcl-2; Biomarcadores tumorais; Carcinoma de pequenas células do pulmão; Carcinoma neuroendócrino; ERCC1; Estudos retrospectivos; Ki67; Ki67, Retrospective studies; Lin28a; Neuroendocrine carcinoma; Prognosis; Prognóstico; Small cell lung carcinoma, Biomarkers tumor; Sobrevida; Survivorship
• Online Access: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5155/tde-06022017-155301/

INTRODUÇÃO: O carcinoma de pulmão de pequenas células (CPPC) e o carcinoma neuroendócrino (CNE) extra-pulmonar apresentam características histopatológicas e tratamentos similares, porém os desfechos encontrados nos dois grupos podem ser diferentes. Avaliamos a expressão de alguns biomarcadores e a associação destes com taxa de resposta (TR) à quimioterapia baseada em platina e sobrevida global (SG) nos dois grupos. METODOS: Realizamos estudo retrospectivo de pacientes com CPPC e CNE extra-pulmonares tratados com quimioterapia baseada em platina. Todas as amostras tumorais foram revisadas pelo mesmo patologista (R.S.S.M.) e analisadas quanto a expressão imunoistoquímica de Ki-67, ERCC1, Bcl-2 e Lin28a, a qual foi determinada através do H-escore (calculado multiplicando o produto da intensidade da coloração - 0 a 3 - com a porcentagem de células positivas - 0 a 100 -, podendo variar de 0 a 300 - positivo quando >= 200). Os biomarcadores foram analisados tanto como variáveis contínuas quanto categóricas e a TR foi determinada por RECIST 1.1. A associação entre a expressão de cada biomarcador e a TR foi avaliada através do teste de qui-quadrado ou teste exato de Fisher para variáveis categóricas e regressão logística simples para variáveis contínuas. Sobrevida global foi estimada por Kaplan-Meier e as curvas foram comparadas por log-rank. O modelo de regressão de cox foi utilizado para avaliar associação entre SG e a expressão de biomarcadores como variável contínua. RESULTADOS: Entre Julho de 2006 e Julho de 2014, 142 pacientes foram identificados: N=82 (57,7%) com CPPC e N=60 (42,3%) com CNE extra-pulmonar. As características clínicas eram semelhantes em ambos os grupos. Mediana de ki67 foi de 60% (7-100) no CPPC e de 50% (20-95%) no segundo grupo (p=0,858). Com uma mediana de 5 ciclos por paciente (N=123 elegíveis para análise de TR), a TR foi de 86,8% no CPPC, enquanto nos com CNE extra-pulmonar, foi de 44,6% (p < 0.001). A mediana de SG (N=132 elegíveis para análise da SG) foi similar entre os grupos (10,3 meses em CPPC e 11,1 meses em CNE extra-pulmonar; p=0,069). Não houve diferença no padrão de expressão do ERCC1 (p=0,277) e do Lin28a (p=0,051) entre os grupos. Bcl2 foi expresso em 38 pacientes (46,3%) com CPPC e em 17 pacientes (28,3%) com CNE extra-pulmonar (p=0,030). Apenas no grupo com CNE extra-pulmonar, a alta expressão do Bcl2 foi associada com pior prognóstico (8,0 meses vs 14,7 meses; p=0,025). A expressão dos demais marcadores em CNE extra-pulmonar e dos quatro em CPPC não apresentou influência sobre a SG, não havendo também associação entre estes e a taxa de resposta à quimioterapia. Dentre os pacientes com CNE extra-pulmonar, não houve diferença na SG ou na TR entre os pacientes com carcinoma bem diferenciado (N=13;) e com carcinoma pouco diferenciado (N=47). CONCLUSÃO: Apesar do CPPC e do CNE extra-pulmonar serem tratados de forma semelhante, nesta coorte a taxa de resposta entre os grupos foi significativamente diferente. Quando comparado com CPPC, os pacientes com CNE extra-pulmonar apresentam uma menor responsividade à quimioterapia baseada em platina, mas com tendência a maior SG. Dentre os CNE extra-pulmonares, a alta expressão de Bcl-2 foi associada a pior prognóstico. Os demais biomarcadores não apresentaram papel preditor de resposta ou prognóstico === INTRODUCTION: Small cell lung cancer (SCLC) and high-grade extrapulmonary neuroendocrine carcinomas (EPNEC) share similar histopathological features and treatment, but outcomes may differ. We evaluated the expression of biomarkers and their association with response rate (RR) to platin-based chemotherapy and overall survival (OS) in these entities. METHODS: We conducted a retrospective analysis of patients with advanced EPNEC and SCLC treated with platinum-based chemotherapy. A single pathologist (R.S.S.M.) revised all samples. Paraffin-embedded tumor samples were tested for Ki-67, ERCC1, Bcl-2 and Lin28a expression by immunohistochemistry (IHC). Final IHC score (H-score) was calculated multiplying the intensity of staining by grading (0-300, with >= 200 considered positive). Biomarkers were analyzed as both categorical and continuous variables. RR was determined by RECIST 1.1. Associations between each biomarkers expression and RR were assessed using Chi-square or Fisher\'s exact test for categorical variables and univariate logistic regression for continuous variables. OS was estimated by the Kaplan-Meier method and curves were compared by log-rank. Cox regression analysis was used to evaluate any association between biomarkers expression (continuous variables) and OS. RESULTS: From July 2006 to July 2014, 142 patients were identified: N=82 (57,7%) with SCLC and N=60 (42,3%) with EPNEC. Baseline clinical characteristics were similar. Median Ki67 was 60% (7-100) among SCLC patients and 50% (20-95%) in EPNEC (p=0,858). With a median of 5 cycles per patient in both groups (N=123 evaluable patients), the RR was significantly higher in the SCLC group (86,8% vs 44.6%; p < 0.001). Median OS (N=132 evaluable patients) was similar between the groups (10.3 months in SCLC and 11.1 months in EPNEC; p=0,069). In the EPNEC group, there wasn\'t any difference in OS or RR between the patients with welldifferentiated (N=13) and poorly differentiated carcinoma (N=47). ERCC1 (p=0.277) and Lin28a (p=0.051) were similarly expressed between the groups. Bcl2 was expressed in 38 SCLC patients (46.3%) and in 17 EPNEC patients (28.3%; p=0.030). Only in the EPNEC group, Bcl2 high expression was associated with worse survival (8.0 months vs 14.7 months; p = 0.025). RR to chemotherapy was not influenced by the expression of the ERCC1, Lin28a, Bcl-2, Ki-67 in either EPNEC or SCLC groups. CONCLUSION: Even though SCLC and EPNEC are treated similarly, in this cohort, the rate response differed significantly. When compared with SCLC, patients with EPNEC apparently had tumors less responsive to platin-based chemotherapy, but tended to live longer. In EPNEC treated with platin, high expression of Bcl2 was associated with poor prognosis. We could not identify additional predictive or prognostic biomarkers