Prévention de l'augmentation de l'invasion des cellules cancéreuses du sein induite par les radiations avec un inhibiteur de COX-2

• Main Author: Lemay, Rosalie
• Other Authors: Paquette, Benoît
• Language: French; English
• Published: Université de Sherbrooke 2016
• Subjects: Cancer du sein; Radiation; Inflammation; Invasion; Angiogenèse; Imagerie par résonnance magnétique; Breast cancer; Angiogenesis; Magnetic resonance imaging
• Online Access: http://hdl.handle.net/11143/8192

Résumé: La majorité des femmes ayant un cancer du sein en stade précoce sont traitées par radiothérapie impliquant souvent l’irradiation du sein entier. Malgré l’efficacité de cette modalité de traitement, la dose de radiation n’est pas optimale pour éliminer toutes les cellules cancéreuses résiduelles, mais plutôt pour obtenir les meilleurs résultats à long terme avec le moins de complications possibles. Les effets secondaires observés résultent tous de processus inflammatoires engendrés par la radiation. L’augmentation de l’expression et de l’activité de molécules inflammatoires, notamment la cyclooxygénase-2, dans les tissus normaux et malins stimulent l’invasion et l’angiogenèse tumorales, deux mécanismes importants menant à l’établissement de métastases. Le but global de ce projet de recherche est d’améliorer la radiothérapie en tentant de réduire la récurrence du cancer du sein. Les objectifs spécifiques étaient de déterminer grâce à l’imagerie par résonance magnétique que l’irradiation du stroma sain pouvait augmenter in vivo la capacité d’invasion des cellules cancéreuses du sein, stimuler la néovascularisation tumorale et qu’une co-administration à la radiothérapie d’un agent anti-inflammatoire inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase-2 pouvait prévenir l’augmentation radio-induite de cette invasion. Dans notre étude, nous avons établi une méthode utilisant l’imagerie par résonance magnétique pour mesurer rapidement l’angiogenèse in vivo chez la souris dans des implants de Matrigel. Cette méthode servira ultérieurement à analyser l’effet de la radiation sur l’angiogenèse tumorale. Nous avons également suivi chez un modèle de souris l’invasion des cellules cancéreuses mammaires implantées après irradiation du tissu sain. Nous avons démontré que l’irradiation du tissu sain augmente l’invasion des cellules cancéreuses mammaires. L’invasion radio-induite est stimulée par une irradiation unique de 30 Gy tout comme avec un protocole d’irradiations fractionnées de 5x7,5 Gy se rapprochant plus des doses utilisées en clinique. Ensuite, un traitement avec un inhibiteur sélectif de cyclooxygénase-2, soit le NS-398, a été effectué. Le NS-398 limite l’augmentation radio-induite de l’invasion. Ces résultats supporteraient le développement de nouveaux traitements basés sur des inhibiteurs de COX-2 pour augmenter l’efficacité de la radiothérapie chez les femmes ayant un cancer du sein. === Abstract: Most women with early breast cancer are treated with radiotherapy to the whole breast. Despite the efficiency of this treatment, the dose of radiation is not calculated to eliminate all the residual cancer cells, but rather to obtain the best long-term results with minimal side-effects. The observed side-effects all result from inflammatory processes caused by radiation. Increase of inflammatory molecules expression and activity, such as cyclooxygenase-2, in normal and malignant tissues induce invasion and tumour angiogenesis. Both of these important mechanisms lead to metastasis formation. The general aim of this research project is to improve radiotherapy by decreasing breast cancer recurrence. Specific objectives were to determine with magnetic resonance imaging that irradiation of normal tissues could increase breast cancer cells invasiveness in vivo, stimulate tumour neovascularization and prevent radiation-enhanced invasion by the administration of an anti-inflammatory agent inhibiting selectively the cyclooxygenase-2 during radiotherapy. In this study, we have developed a new assay to monitor angiogenesis in Matrigel plugs in live mice using magnetic resonance imaging. This method would be a promising tool to test the effect of radiation on tumour angiogenesis. We also followed in a mouse model the invasion of mammary cancer cells implanted post-irradiation of healthy tissues. We demonstrated that irradiation of healthy tissues leads to an increase in mammary cancer cells invasion. Radiation-induced invasion was observed with a unique 30 Gy dose as well as with a more clinically-relevant fractionated protocol consisting in 5 irradiations of 7.5 Gy. Then, mice were treated with NS-398, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2. NS-398 limits the increase of invasion stimulated by radiation. These results could support new treatments development based on COX-2 inhibition to increase radiotherapy efficiency for women with breast cancer.