Effets de la 15-déoxy-[signe delta] [indice supérieur 12,14] prostaglandine J [indice inférieur 2] et des agonistes synthétiques du PPAR[signe gamma] , sur la pathogenèse du VIH-1

• Main Author: Ducharme, Anne-Marie
• Other Authors: Dumais, Nancy
• Language: French
• Published: Université de Sherbrooke 2010
• Online Access: http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4900

Les muqueuses sont reconnues pour être les sites majeurs de transmission du virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). La muqueuse intestinale est un site majeur de la réplication et de la persistance du VIH-1 puisqu'elle contient la majorité des lymphocytes T CD4+ activés, cible préférentielle pour la réplication virale dans les muqueuses. C'est d'ailleurs dans la muqueuse intestinale que l'on peut observer la plus importante déplétion des lymphocytes T CD4+. Durant l'infection au VIH-1, il y a inhibition du processus naturel de résolution de l'inflammation, ce qui favorise la progression de l'infection vers le stade du syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA). L'objectif principal de ce mémoire est d'étudier les effets de la prostaglandine anti-inflammatoire 15-déoxy-A1214 Prostaglandine J2 (15-d-PGJ2), ainsi que ses agonistes synthétiques, les glitazones, exerçant aussi des effets antiinflammatoires, sur la réplication du VIH-1 et l'activation immunitaire dans un modèle de co-culture représentant la muqueuse intestinale. Des essais de transfection transitoire de cellules épithéliales intestinales SW620 avec des plasmides contenant le gène de la luciférase sous le contrôle de divers promoteurs de cytokines ou de séquences consensus du facteur de transcription NF-KB, ont révélé que la 15-d-PGJ2 peut réduire l'activité des promoteurs de l'interleukine (IL)-6, IL-8 et du Tumor Necrosis Factor (TNF)-a en plus de diminuer la capacité d'activation de NF-KB. Le dosage de cytokines et chimiokines sécrétées par les cellules épithéliales intestinales HT-29 ou de cellules immunitaires du sang périphérique (PBMC) a démontré que la 15-d-PGJ2, la troglitazone et la ciglitazone peuvent réduire l'inflammation favorisant un retour à l'état non-enflammé dans un contexte in vitro. De plus, un modèle de co-culture impliquant les HT-29 et des cellules T Jurkat E6.1 infectées au VIH-1, a illustré l'effet inhibiteur de la 15-d-PGJ2 et des glitazones sur la réplication virale chez les lymphocytes T. Chez des HT-29, le traitement avec la 15-d-PGJ2 ou des glitazones a entraîné la réduction de l'expression de surface des récepteurs CCR5 et CXCR4, corécepteurs utilisés par le VIH-1 pour l'entrée dans plusieurs types de cellules cibles. Ces résultats suggèrent que les glitazones, molécules synthétiques, pourraient être utilisées en combinaison avec la thérapie antirétrovirale afin d'abolir l'inflammation et la réplication virale résiduelle observée dans la muqueuse intestinale des individus infectés par le VIH-1 afin de freiner la progression de l'infection vers le stade SIDA. [Symboles non conformes]