| Summary: | La thérapie photodynamique (TPD) du cancer est un traitement par irradiation photonique. Elle combine trois paramètres : le photosensibilisateur (Ps), l'oxygène moléculaire et la lumière de longueur d'onde appropriée. La TPD se heurte à un obstacle : l'anoxie du coeur des tumeurs. Ceci rend le traitement partiellement inefficace malgré une rétention sélective des Ps dans les tumeurs, celle-ci étant insuffisante puisque le patient devient photosensible pendant une période de quelques jours après le traitement. De plus, le manque de précision des méthodes d'illumination utilisées cause des dommages latéraux irréversibles aux tissus sains qui sont adjacents. Par ailleurs, les Ps utilisés (Photofrin) en clinique absorbent la lumière à une longueur d'onde (630 nm) en dehors de la fenêtre thérapeutique. Ceci limite la pénétration de la lumière à travers les tissus ce qui rend la TPD moins efficace pour le traitement des tumeurs profondes. Pour contourner ces inconvénients, la méthode proposée est l'excitation des molécules de Ps via une activation à deux photons (2- ?). Cette méthode fait appel à l'optique linéaire en utilisant des sources laser continues et non linéaires comme des sources laser courtes (en nanosecondes) et ultracourtes (en femtosecondes). La première méthode est basée sur une excitation du Ps par 2-? séquentiels (deux couleurs) pour traiter des tumeurs cancéreuses, alors que la deuxième méthode est basée sur une excitation simultanée en utilisant des sources laser qui émettent une lumière dans le proche infrarouge (NIR). Cette deuxième technique vise à traiter ou 494 4,) VI occlure des néovaisseaux qui poussent au centre de la rétine pour un éventuel traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Les Ps utilisés dans ce projet sont des molécules de phtalocyanine (Pc) qui ont été synthétisées dans notre laboratoire et qui ont démontré leur efficacité dans la TPD monophotonique. Ce projet est divisé en deux parties : L'objet de la première partie est le développement d'une méthode expérimentale in vitro qui nous permettra d'étudier la faisabilité de la TPD à 2-? pour traiter des cellules cancéreuses en milieu hypoxique (appauvrissement en oxygène). L'hypothèse de base de cette étude est que les molécules de Ps, une fois excitées séquentiellement par 2-?, passent à des états excités supérieurs. Une molécule dans un tel état pourrait réagir selon la chimie des états excités supérieurs, plus riche, et pourrait être indépendante de l'oxygène. La méthodologie suivie consistait à irradier, par un photon (1-?) et 2-?, deux entités biologiques (cellules et enzymes) incubées avec le Ps phtalocyanine du cuivre tétrasulfoné (CuPcS4 ). Les sources de lumière utilisées sont des émetteurs laser qui produisent des photons pulsés (la durée d'impulsion est huit nanosecondes) et continus. Nos résultats ont démontré que le concept de la TPD à 2-? sur les cellules cancéreuses Jurkat et l'enzyme acétylcholinestérase (ACE) fonctionne en accord avec les propriétés photophysiques du CuPcS 4 . Les dommages photo induits observés ne dépendent pas de 1 O2 (principal médiateur dans la TPD à 1-?). Cela veut dire que la TPD à 2-? pourrait contourner, du moins en partie, les limitations de la TPD conventionnelle reliée à l'hypoxie des tumeurs. Dans le cadre de ce projet, nous avons aussi adapté un nouveau protocole d'irradiation des cellules dans un milieu dont le niveau d'oxygène pouvait être finement régulé. Cette procédure permettrait de manipuler et d'irradier des cellules ou des biomolécules stériles dans un environnement hypoxique, méthode qui a été pertinente, puisqu'elle nous a permis de quantifier la concentration de 1 O 2 produite par deux Ps, CuPcS4 et ZnPcS4 , et d'en faire la comparaison à différents niveaux d'oxygène moléculaire. La deuxième partie de ce projet de recherche visait à déterminer le potentiel de nouveaux Ps comme agents actifs pour la TPD à 2-?, par des impulsions laser ultracourtes (?100 femtosecondes), pour le traitement de la DMLA. L'avantage de ce protocole d'irradiation est que les sources laser utilisées émettent des rayons dans le NIR. Ainsi, la lumière pourrait traverser les tissus sains de façon inoffensive et exciter le Ps qui est en circulation dans les néovaisseaux rétiniens. La méthodologie de cette partie consistait à mesurer la section efficace (? 2 ) d'une série de Pc et le Photofrin. Ce dernier est le Ps archétypique le plus utilisé en clinique pour traiter différentes tumeurs. Les résultats trouvés montrent que les Pc sont beaucoup plus efficaces en termes de capacité d'absorption à 2-?. Les Pc sont des bons candidats et leur efficacité dépasse largement celle des Photofrins. On a ainsi repéré un Pc (ZnPcS 4 ) qui a une ?2 dix fois supérieures qu'au Photofrin. De plus, le ZnPcS4 est déjà testé pour traiter la DMLA par la TPD monophotonique et ses caractéristiques pharmacocinétiques, photochimiques et photophysiques en font un candidat potentiel pour la TPD à 2-?. [Résumé abrégé par UMI]
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