| Summary: | Certains métabolites des estrogènes sont impliqués dans la carcinogénèse et dans le développement d'une résistance au méthotrexate. Dans cette étude, nous avons déterminé la corrélation entre ces effets biologiques et l'efficacité relative des estrogènes à induire des cassures de brins de l'ADN. Les cassures de brins de l'ADN induits par les estrogènes étaient mesurés par la conversion de la forme surenroulée de l'ADN du bactériophage [Phi]X-174 en ses formes circulaire et linéaire. Les plus actifs étaient les dérivés 4-hydroxy, lesquels ont produit 2.5 fois plus de cassures doubles brins de l'ADN que les dérivés 2-hydroxy, alors que l'estradiol et le 16[alpha]-hydroxyestrone étaient inactifs. Nos résultats démontrent aussi que le 4-hydroxyestradiol (4-OHE[indice inférieur 2]) à des concentrations physiologiques était capable d'exhiber une activité de clivage. Il devient alors important de développer des stratégies afin de bloquer la production d'espèces réactives de l'oxygène par le cycle rédox des catécholestrogènes. De plus, notre étude a démontré que certains antioxydants pouvaient soit inhiber ou amplifier le niveau de cassures de brins de l'ADN induit par le catécholestrogène 4-OHE[indice inférieur 2] en présence de Cu(II). Le NADH et le N-acétylcystéine étaient capables d'amplifier le niveau de dommage produit par le système 4-OHE[indice inférieur 2]/Cu(II), alors que le GSH, DTT, et DHLA ont tous inhibé à différents degrés le niveau de dommage. D'autres antioxydants devront être évalués pour leurs habiletés à neutraliser les effets néfastes des catécholestrogènes. Nous proposons aussi, dans cette étude, un modèle mathématique afin de déterminer le nombre moyen de cassures de brins simples nécessaires à la conversion de la forme circulaire du plasmide en sa forme linéaire. En utilisant ce modèle, la quantification des trois formes de l'ADN du plasmide sur un gel d'agarose permet maintenant de déterminer le nombre moyen de cassures de brins requis pour chacune des conversions. Finalement, nous avons aussi démontré que les estrogènes peuvent agir comme pro- ou antioxydants. Ainsi, nos résultats démontrent que les catécholestrogènes peuvent agir principalement comme pro-oxydants envers l'ADN alors que les catéchol- et méthoxyestrogènes agissent comme antioxydants dans un milieu lipidique in vitro. L'effet global de chacune de ces molécules d'estrogènes doit être clarifié afin de déterminer quels patients peuvent bénéficier des estrogènes, comme cardioprotecteurs, et quelles patientes ne devraient pas utiliser la thérapie de remplacement afin d'éviter une augmentation du risque des cancers du sein et de l'utérus.
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