Régulation de la perméabilité capillaire : mécanismes impliqués et effets de divers antihypertenseurs chez le rat normotendu et spontanément hypertendu

• Main Author: Lehoux, Stéphanie
• Other Authors: Plante, Gérard-E.
• Language: French
• Published: Université de Sherbrooke 1996
• Online Access: http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/4092

Alors que les agents antihypertenseurs disponibles maîtrisent généralement bien la pression sanguine, l'incidence des maladies associées à l'hypertension n'est pas pour autant complètement réduite. Or, on retrouve dans l'hypertension, comme dans ces maladies, une élévation de la perméabilité vasculaire qui n'est pas nécessairement normalisée par le traitement antihypertenseur. Chose étonnante, personne à ce jour ne s'est intéressé aux effets de différents agents antihypertenseurs sur la perméabilité capillaire. Nous avons donc entrepris d'explorer ce phénomène chez le rat Wistar normotendu et le rat spontanément hypertendu (SHR). La perméabilité capillaire est quantifiée par l'extravasation dans differents tissus du bleu d'Evans (BE: 20mg/kg), un marquer de l'abumine administre par voie intraveineuse. Premierement, a l'aide de produits agissant sur differentes proteines du cytosquelette ou de la matrice extracelllulaire, les structures impliquees dans la regulation locale de la permeabilite capillaire sont indentifiees. Le passage transendothelial basal d'albumine est generalement assure par transport vesiculaire, alors qu'en situation inflammatoire la disjonction des cellules endotheliales est impliquee. De plus, dans la plupart des tissus, specialement ceux avec endothelium de type continu ou discontinu, la barriere est assuree principalement par les microfilaments d'actine des cullules endotheliales, alors que les tissus pourvus de capillaires fenetres dependent surtout sur le collagene, retrouve majoritairement dans la membrane basale, pour leur selectivite. Deuxiemement, divers antihypertenseurs sont administres en aigu par voie intraveineuse (diuretiques uniquement) ou en chronique, sous forme de gavages quotidiens (10 jours), aux doses equivalentes a celles recommandees pour le traitement de l'hypertension chez l'homme. En aigu, chez le rat Wistar, le furosemide augment le contenu en BE de tous les tissus (muscle squelettique, pancreas, bronche, foie, duodenum, rein, coeur), alors que l'hydrochlorothiazide et l'indapamide majorent aussi, maid de facon plus modeste, la permeabilite capillaire. Par contraste, l'amiloride et la cicletanine reduisent l'extravasation d'albumine. Remarquablement, ces modifications de la permeabilite capillaire, qu'elles soient a la hausse ou a la baisse, sont completement renversees par un pretraitement avec l'indomethacine, indiquant la participation des metabolites de la cyclo-oxygenase. Une etude plus approfondie avec le furosemide revele qu'il produit une elevation biphasique de la permeabilite capillaire, via l'angiotensine II et le thromboxane A$\sb2.$ Par contre, apres dix jours de gavage, les effets de l'hydrchlorothiazide et de l'amiloride sont nuls, ceux du furosemide et de la cicletanine sont grandement attenues et ceux de l'indapamide sont renverses. Le traitement chronique avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine II (IEC) demontre que ces agents reduisent l'extravasation de BE, particulierement le perindopril. Il en est de meme pour deux antagonistes calciques, le verapamil et surtout la nifedipine, alors qu'un troisieme agent, le clentiazem, produit l'effet contraire. Chez le SHR, la permeabilite capillaire temon est plus elevee que chez le rat Wistar. Trois diuretiques, le furosemide, l'hydrochlorothiazide et la cicletanine, reduisent l'extravasation de BE du SHR aux niveaux retrouves chez le rat Wistar, alors que l'indapamide demeure relativement neutre. De meme, le perindopril reduit de facon plus importante que le captopril la permabilite capillaire chez le SHR. Finalement, la nifedipine et le clentiazem abaissent l'extravasation de BE chez le SHR, alors que le verapamil n'a aucun effet. [Résumé abrégé par UMI.]