Mécanismes moléculaires de différenciation des cellules dendritiques tolérogènes impliquées dans la protection contre le diabète de type 1

• Main Author: Guindi, Chantal
• Other Authors: [non identifié]
• Language: French
• Published: Université de Sherbrooke 2007
• Online Access: http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3879

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune qui est caractérisée par la destruction des cellules bêta du pancréas. Les connaissances actuelles sur cette pathologie sont, en grande partie, facilitées par l'utilisation de modèles animaux tel que la souris NOD. Cette souche de souris développe de façon spontanée un diabète similaire à celui retrouvé chez l'homme. Les cellules bêta du pancréas sont détruites principalement par les lymphocytes T auto-réactifs. Normalement, ces derniers sont éliminés au niveau du thymus (tolérance centrale) ou maintenus dans un état naïf en périphérie (tolérance périphérique) afin de préserver la tolérance. Dans le cas de diabète de type 1, plusieurs anomalies des différents mécanismes de tolérance périphérique ont été rapportés. Nous avons démontré précédemment que l'injection de GM-CSF à des souris NOD permet de rétablir cette tolérance en favorisant la génération de cellules dendritiques tolérogènes. Ces cellules sont dans un état semi-mature et résistent à la maturation. De plus, elles produisent des quantités importantes d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire qui inhibe l'activation des lymphocytes. Des transferts adoptifs ont permis de déterminer que ces cellules dendritiques sont essentielles à la protection contre le diabète de type 1. Le but de ce projet est de développer et de caractériser un modèle in vitro de cellules dendritiques tolérogènes. Les résultats obtenus montrent que ces cellules résistent à la maturation puisqu'une faible augmentation de l'expression des molécules de costimulation est observée. De plus, les cellules dendritiques générées in vitro possèdent une faible capacité d'activation des lymphocytes T CD8 + . Les cellules dendritiques tolérogènes générées in vitro produisent des quantités importantes d'IL-10 et ne produisent pas de cytokines pro-inflammatoires telles que l'IL-12p70 et l'1FN-[gamma]. Pour comprendre ces différences, nous avons tenter de déterminer quels mécanismes moléculaires sont reponsables de cette inhibition de la maturation et de la production des différentes cytokines. L'étude des MAP kinases a montré qu'il y a activation préférentielle de ERK chez les DC tolérogènes alors que les DC matures activent préférentiellement p38. L'étude des facteurs de transcription montre que les DC tolérogènes possèdent une activation importante de NF-KB mais seulement du dimère p52/p65 alors que les DCs matures possèdent une activation importante de NF-?B composé des dimères p52/p65 et p52/RelB. Dans les deux types de cellules, une activation similaire d'AP-1 et de CREB est observée. Les DCs tolérogènes possèdent une activation importante de C/EBP, un facteur de transcription qui n'est pas connu jusqu'à ce jour pour jouer un rôle dans la génération et la différenciation des DCs. Ensemble, ces résultats montrent que plusieurs voies de signalisation sont impliquées dans la génération de DCs tolérogènes et que ces voies régulent le type de DCs obtenu. Une modulation des ces voies de signalisation in vivo permettrait possiblement de protéger les souris NOD contre le développement du diabète de type 1.