Amplification par les estrogènes d'une résistance au méthotrexate chez les cellules cancéreuses du sein

• Main Author: Thibodeau, Paul A
• Other Authors: Paquette, Benoit
• Language: French
• Published: Université de Sherbrooke 1997
• Online Access: http://savoirs.usherbrooke.ca/handle/11143/3164

Le phénotype d'instabilité du génome peut être amplifié chez les cellules tumorigènes par l'estradiol (E[indice inférieur 2]). Une série d'expériences a été mise au point permettant d'évaluer si le E[indice inférieur 2] et ses principaux métabolites 2-, 4- et 16 [alpha]-hydroxyestrone (-OHE [indice inférieur 1]) peuvent stimuler le développement d'une résistance au méthotrexate (MTX) chez la lignée cellulaire cancéreuse du sein MCF-7. Ces cellules ont été incubées avec les estrogènes pendant 12 générations cellulaires. Le 4-OHE[indice inférieur 1] et 16 [alpha]-OHE[indice inférieur 1] ont stimulé l'apparition de MCF-7 MTX-résistantes au niveau 88 fois augmenté par rapport au contrôle. Le 2-OHE[indice inférieur 1] démontrait un facteur d'amplification de 33 fois alors que le E[indice inférieur 2] n'a qu'un faible effet de 3.2 fois. Le développement d'une résistance au MTX peut impliquer le récepteur des estrogènes tel que détecté par la stimulation du gène pS2, un marqueur de l'activité ostrogénique, alors que les catécholestrogènes (2- et 4-OHE[indice inférieur 1) ne stimulent pas le pS2. Le niveau de l'antioxydant glutathion (GSH) a été mesuré chez le clone MTX-résistant induit par le 2-OHE[indice inférieur 1] et incubé de nouveau en présence du 2-OHE[indice inférieur 1]. Une induction du niveau du GSH de 2.07 fois a été obtenue. Une inhibition de la synthèse du GSH avec le buthionine sulfoximine conjugué à une exposition au 2-OHE[indice inférieur 1] a augmenté l'apparition d'une résistance au MTX de 427.8 fois, comparativement à 33 fois pour le 2-OHE[indice inférieur 1] seul. L'exposition aux estrogènes a aussi altéré le comportement d'un gène important pour la stabilité du génome, soit le gène suppresseur p53. En effet, le niveau basal du p53 était amplifié chez tous les clones MTX-résistants. Ce niveau était augmenté de 10 fois suivant l'addition du 2-OHE[indice inférieur 1], mais sans stimulation de p21."--Résumé abrégé par UMI.