Étude des effets antitumoraux du glycolipide synthétique, le tétrapalmitate de maltose, seul et combiné avec la radiothérapie et/ou la chimiothérapie et des mécanismes de son action immunitaire et antitumorale

• Main Author: Benrezzak, Ouhida
• Other Authors: Nigam, Vijai
• Language: French
• Published: Université de Sherbrooke 1988
• Online Access: http://hdl.handle.net/11143/11750

Ce travail présente une étude sur l'évaluation des effets antitumoraux du MTP seul mais surtout combiné avec radiothérapie et chimiothérapie. Une partie de nos efforts fut également consacrée à l'étude des mécanismes immunitaires et antitumoraux du glycolipide MTP. Au cours de ce travail, quatre objectifs étaient visés: 1) a) vérifier si le traitement combiné du MTP (M) avec radiothérapie (R) et faibles doses de cyclophosphamide (Cy) démontré efficace pour retarder et inhiber la croissance des tumeurs primaires du foie pouvait être appliqué aux tumeurs primaires du colon et du poumon; 2) a) déterminer le nombre de gènes impliqués dans le contrôle génétique de la réponse mitogénique du MTP; b) démontrer que c'est l'induction de l'immunosuppression par le MTP qui réprime la réponse mitogénique et adjuvante au glycolipide chez certaines lignées de souris. Cette étude se voulait un complément d'informations sur la régulation génétique de la réponse immune au MTP dont l'existence d'un contrôle génétique a été soulignée lors des travaux de maîtrise de Bissonnette. 3) Étudier le mode d'action mitogénique du MTP et son mode d'intervention dans l'activation des macrophages en vérifiant si le glycolipide MTP peut activer la protéine kinase C (PKC) que l'on soupçonne être le site de l'action mitogénique du MTP et des glycolipides synthétiques. 4) Élucider le mode de l'action antitumorale du MTP en confirmant son action sur la vascularisation tumorale par l'étude de la combinaison antiangiogénique "cortisone + MTP". Les résultats obtenus permettent de retenir les conclusions suivantes: 1) Le MTP combiné à Cy ou DFMO (un autre agent de la chimiothérapie) et radiothérapie produisait un traitement plus efficace que chacune de ces modalités toute seule. Les tumeurs primaires du colon disparaissent dans 50% des animaux traités avec R + Cy + M et chez 25% traités avec R + D + M. DFMO s'est avéré moins efficace que la Cy ou MTP pour contrôler la croissance des tumeurs du colon induites par le DMH mais il est sans contredit un traitement potentiel de choix des tumeurs épidermoïdes de l'anus produites par le même carcinogène. Dans ce travail, nous avons confirmé l’effet synergique du MTP avec radiothérapie et faibles doses de Cy et développé une autre combinaison avec DFMO: R + D + M. L'agent DFMO est le seul agent qui prolonge la survie des animaux mais à l’inverse, il augmente l’incidence des angiosarcomes. À ce propos, nous avons développé un modèle expérimental d'angiosarcomes primaires, tout à fait nouveau, après induction tumorale avec DMH et traitement avec DFMO. Le modèle suscite une maladie qui s'apparente au sarcome de Kaposi et constitue, selon nous, un excellent modèle pour développer une forme de traitement du sarcome de Kaposi associé au SIDA chez l’humain. L'action synergique du MTP et de la radiothérapie et Cy se retrouve également chez les souris A/J porteuses de tumeurs primaires du poumon induites chez 100% des cas par le carbamate d'étyle. Il a été démontré que le MTP seul ou combiné à la radiothérapie inhibe la progression de ces tumeurs. 2) a) Le MTP stimule la mitogénèse des cellules spléniques chez 90% des hybrides F1, 73% des F2 et 50% des backcross. Les résultats de cette étude suggèrent ainsi l'existence d'un seul gène lié au contrôle de la réponse mitogénique au glycolipide. Ce gène est codominant, non-lié au sexe ni au CMH. 2) b) Le MTP stimule la production des anticorps anti-globules rouges de mouton chez la souris CD1. L'administration in vivo de faibles doses de Cy stimule encore davantage la réponse humorale. L'action synergique du MTP et de Cy indique que le MTP induit le développement de cellules Tsuppressives et suggère leur implication comme régulateurs de l'activité immunoadjuvante du glycolipide. 3) L'addition du MTP marqué à des cellules spléniques incubées in vitro se traduit par une interaction spécifique avec la membrane des cellules spléniques. Les cellules spléniques chez la souris CD1 et C3H/HeN présentent une plus grande quantité de sites de liaison par rapport à la souris C3H/HeJ qui a la particularité d'être non-répondeuse aux effets immunoadjuvants du MTP. De plus, le MTP active in vitro l'enzyme PKC en substituant partiellement le cofacteur phosphatidylsérine chez les souris qui répondent aux effets immuns du MTP mais l’activité de la PKC n'est pas augmentée chez les souris de la lignée C3H/HeJ. Le MTP active la PKC des cellules macrophages. Les effets sur l’activité PKC du monopalmitate et du dipalmitate de maltose ont été étudiés sur la base de leur pouvoir mitogène et de leur capacité d'accroître la réponse humorale contre un xénoantigène. Il a été démontré que les glycolipides qui présentent une bonne activité mitogénique sont également ceux qui activent la PKC (MTP), tandis que ceux qui n'étaient pas ou peu mitogènes sont quasi-inefficaces. Nous en concluons, d'après tous ces résultats, que le pouvoir mitogène du MTP sur les lymphocytes B et peut être l'activation du macrophage sont médiés par un effet direct de stimulation du MTP sur l'activité PKC. 4) L'agent antitumoral MTP agit sur la vascularisation tumorale pour exercer son effet inhibiteur sur la croissance tumorale. Il agit en inhibant le développement vasculaire ou l'angiogénèse tumorale mais des observations macroscopiques et quelques évidences histologiques nous mènent à croire qu'il peut aussi causer la nécrose hémorragique des vaisseaux néoformés ou déjà existants. L'approche adoptée dans le présent travail pour montrer le rôle du MTP sur l'angiogénèse tumorale consistait à remplacer l'héparine par le MTP, une fois que nous avons vérifié l'efficacité antitumorale de la combinaison antiangiogénique cortisone + héparine. Les effets antitumoraux de la combinaison cortisone + MTP furent étudiés sur les tumeurs vésicales et contre l'adénocarcinome mammaire C3H:BA. a) Il fut démontré que la cortisone seule exerce un effet antitumoral. b) L'efficacité du glucocorticoïde dépend cependant du système tumoral utilisé. c) Il est possible de remplacer l'héparine par le MTP. d) La combinaison cortisone + MTP mime les effets antitumoraux du traitement antiangiogénique (cortisone + héparine) sur les tumeurs vésicales mais s'est avérée plus efficace que le traitement cortisone+ héparine sur les tumeurs mammaires. e) Nous avons prouvé que la combinaison thérapeutique cortisone + MTP est antiangiogénique. Le traitement "cortisone + MTP" administré aussitôt après l'inoculation tumorale empêche le développement vasculaire et la progression de la tumeur. Les effets immunodépresseurs de la cortisone limitent la survie des animaux mais nos résultats ont montré f) qu'il est possible de remplacer la cortisone par un autre stéroïde moins toxique, le 17?-OH-progestérone. En conclusion, il appert que le MTP exerce un effet sur la vascularisation tumorale. Cependant, il est évident que le mécanisme intime de l'action antiangiogénique du MTP ou de la combinaison cortisone + MTP nous échappe. Néanmoins, l’efficacité faible de la combinaison cortisone + MTP chez la souris C3H/HeJ et l'absence d'effet du MTP chez la même lignée suggèrent que des facteurs humoraux ou cellulaires de l’hôte seraient susceptibles d'intervenir dans l’action du MTP sur la tumeur.