Mecanismos de regulación de transportadores de membrana. Interacción entre AMPK y Nedd4.2

• Main Author: Hueso Lorente, Guillem
• Other Authors: Yenush ., Lynne Paula
• Format: Doctoral Thesis
• Language: Spanish
• Published: Universitat Politècnica de València 2012
• Subjects: Ampk; Nedd4; Homeostasis; Quinasa; Ubicuitina; Transportador; Fosforilacion; Membrana; BIOQUIMICA Y BIOLOGIA MOLECULAR
• Online Access: http://hdl.handle.net/10251/14577

La regulación del transporte iónico es importante en mamíferos ya que disfunciones en él producen enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, etc. En este contexto, se ha descrito que mutaciones en el gen que codifica para la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) están asociadas con enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas; como el síndrome de Wolf Parkinson White que provoca arritmias, y la epilepsia mioclónica progresiva de tipo Lafora. La disfunción de transportadores de iones esta implicada en la fisiopatología de estas enfermedades. En la presente Tesis, se profundiza en el modelo constituido por AMPK que regula un canal de sodio (ENaC) a través de la fosforilación de la E3 ubicuitina ligasa Nedd4-2, un regulador directo del canal. Para ello se ha caracterizado la interacción entre AMPK y Nedd4-2 y se ha estudiado como ésta puede afectar a la interacción entre Nedd4-2 y ENaC. El modelo conocido indica que AMPK activada fosforila a Nedd4-2, lo que favorece su interacción con ENaC y por tanto su ubicuitinación, disminuyendo su presencia en la membrana. Durante este trabajo se ha podido comprobar que la interacción física entre AMPK y Nedd4-2 es transitoria o indirecta. Sin embargo, se ha descrito que ambas se regulan de manera recíproca, ya que Nedd4-2 ubicuitina a AMPK y AMPK fosforila a Nedd4-2 en al menos tres residuos. Se ha comprobado que uno de estos sitios de fosforilación tiene un papel relevante en la interacción in vitro de Nedd4-2 con ENaC cuando AMPK está presente y activa. Aunque serán necesarios más abordajes experimentales para definir la relevancia fisiológica de estas modificaciones post-traduccionales, este estudio añade un componente novedoso y profundiza a nivel molecular en la regulación de la E3 ubicuitina ligasa Nedd4-2 por la proteína quinasa AMPK. === Hueso Lorente, G. (2012). Mecanismos de regulación de transportadores de membrana. Interacción entre AMPK y Nedd4.2 [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/14577 === Palancia