Σύνθεση και μελέτη φουλλερενικών συζευγμάτων αντικαρκινικών ουσιών

• Main Author: Μπαντζή, Μαρίνα
• Other Authors: Αυγουστάκης, Κωνσταντίνος
• Language: gr
• Published: 2012
• Subjects: Φουλλερένιο; Δοξορουμπικίνη; Νανοσωματίδια; Σύστημα χορήγησης φαρμάκων; 616.994 061 072 4; Fullerene; Doxorubicin (DOX); Nanoparticles; Drug delivery system (DDS)
• Online Access: http://hdl.handle.net/10889/5513

Η θεραπεία του καρκίνου αποτελεί στις μέρες μας μία από τις μεγαλύτερες προκλήσεις της επιστημονικής κοινότητας παγκοσμίως. Τα συμβατικά φάρμακα που κυκλοφορούν εδώ και χρόνια προσβάλλουν τόσο τα καρκινικά όσο και τα υγιή κύτταρα. Το αποτέλεσμα είναι η πρόκληση σοβαρών παρενεργειών, οι οποίες δεν επιτρέπουν τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων. Η ανάπτυξη της νανοτεχνολογίας έχει βοηθήσει κατά πολύ το επιστημονικό πεδίο όσον αφορά τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου. Τα νανοσωματίδια παρέχουν ένα νέο τρόπο χορήγησης των αντικαρκινικών φαρμάκων, λειτουργώντας ως φορείς που εξαγγειώνονται στην περιοχή του όγκου, επιτρέποντας με αυτόν τον τρόπο άμεση πρόσβαση στα καρκινικά κύτταρα. Τα συγκεκριμένα σωματίδια μπορούν να τροποποιηθούν κατάλληλα, ώστε να αποκτήσουν τη δυνατότητα να δεσμευθούν στις μεμβράνες των καρκινικών κυττάρων, στο μικροπεριβάλλον τους ή σε κυτταροπλασματικούς ή πυρηνικούς υποδοχείς. Κατά συνέπεια, μεταφέρονται στοχευμένα υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στα καρκινικά κύτταρα και μειώνεται η τοξικότητα στους φυσιολογικούς ιστούς. Η ανάπτυξη τροποποιημένων νανοφορέων για τη χορήγηση των αντικαρκινικών φαρμάκων μπορεί να περιορίσει τα προβλήματα που συνδέονται με τα συμβατικά συστήματα χορήγησης, όπως έλλειψη εκλεκτικότητας και τοξικότητα. Οι νανοφορείς που έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα, εμφανίζουν σημαντικά προβλήματα, όπως δομική αστάθεια, δομική ετερογένεια και ελλειπή έλεγχο μεγέθους και σχήματος. Υπάρχει, συνεπώς, μια αυξανόμενη ανάγκη για ανάπτυξη προηγμένων συστημάτων μεταφοράς αντικαρκινικών φαρμάκων, στα οποία το σχήμα, το μέγεθος και η ικανότητα φόρτωσης να μπορούν να ρυθμιστούν κατάλληλα, προκειμένου να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητα και να ελαχιστοποιηθεί η τοξικότητα των φαρμάκων. Τα φουλλερένια (C60) ανήκουν στην κατηγορία των νανοφορέων που μελετούνται εκτενώς για τη χορήγηση αντικαρκινικών παραγόντων. Η δυνατότητα των φουλλερενίων για την εκπλήρωση των παραπάνω προδιαγραφών έγκειται στη μεγάλη δυνατότητα τροποποίησης της βασικής τους δομής και την παρασκευή πληθώρας παραγώγων με επιθυμητές ιδιότητες. Το μεγαλύτερο μειονέκτημα αυτών των μορίων είναι η ελάχιστη διαλυτότητά τους στο νερό. Το πρόβλημα αυτό μπορεί να αντιμετωπιστεί με την πρόσδεση σε αυτά υδρόφιλων πολυμερών, όπως είναι η πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG). Στην παρούσα εργασία, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα της σύνθεσης ενός συζεύγματος πεγκυλιωμένου μορίου φουλλερενίου (C60) με το αντικαρκινικό φάρμακο δοξορουμπικίνη, καθώς και η in vitro αξιολόγηση του τελικού προϊόντος. Στόχος είναι η αύξηση της αποτελεσματικότητας και η μείωση της τοξικότητας του φαρμάκου, μέσω στοχευμένης μεταφοράς στον καρκινικό όγκο. Ένα πεγκυλιωμένο σύζευγμα φουλλερενίου (C60) με δοξορουμπικίνη (FULL-PEG-DOX) συντέθηκε επιτυχώς σε έξι στάδια με συνολική απόδοση 25,7% και χαρακτηρίστηκε με 1H-NMR, IR και UV. Η δραστικότητα του τελικού προϊόντος, καθώς επίσης και δύο ενδιάμεσων προϊόντων (FULL-PEG και FULL-DOX) αλλά και του υδροχλωρικού άλατος της δοξορουμπικίνης ενάντια στον καρκίνο ελέγχθηκε in vitro σε καρκινικές σειρές κυττάρων MCF-7. Το τελικό προϊόν εμφάνισε ικανοποιητική αντικαρκινική δράση, κυρίως μέσω αναστολής του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Τα αποτελέσματα της μελέτης μπορούν να θεωρηθούν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά και δικαιολογούν τη συνέχιση της ερευνητικής προσπάθειας για στοχευμένη χορήγηση δοξορουμπικίνης σε καρκινικά κύτταρα μέσω της πρόσδεσής της σε τροποποιημένα μόρια φουλλερενίου. === Cancer’s treatment is nowadays one of the most important challenges that the scientific community worldwide has to face. Conventional anticancer drugs, which are in the market many years, affect both cancer and normal cells. Hence, they cause serious side effects, which make the administration of therapeutic drug doses impossible. The development of nanotechnology has changed the scientific landscape in terms of cancer diagnosis and treatment. Nanoparticulate drug carriers provide a new mode of cancer drug delivery. They can extravasate at tumor site, allowing direct drug access to cancer cells. These particles allow exquisite modification for binding to cancer cell membranes, the microenvironment or to cytoplasmic or nuclear receptor sites. This results to the delivery of high drug concentrations to the targeted cancer cells with reduced toxicity to normal (healthy) tissue. The application of engineered nanocarriers for the delivery of anticancer drugs may alleviate the problems associated with conventional anticancer drug delivery systems, such as lack of selectivity and toxicity. Drug nanocarriers explored to date suffer from inherent limitations, including instability, structural heterogeneity and poor control over size and shape. There is an increasing need for advanced delivery agents for the anticancer drugs where shape, size, functionalization and loading capacity can be precisely tuned in order to maximize efficacy and minimize drug toxicity. Among the nanocarriers which are currently studied as drug delivery systems for anticancer agents are fullerenes (C60). The potential of fullerenes to address the above specifications lies in the immense scope for chemical derivatization to the basic structure. Except for their high toxicity to normal cells, the main drawback of these carbon molecules is their poor solubility to water. This problem can be overcome by attaching on fullerene particles hydrophilic polymers, such as polyethylene glycol (PEG). In the present work, the results of synthesis and in vitro biological evaluation of a pegylated fullerene conjugate with the potent anticancer drug Doxorubicin are represented. The main goal is to increase efficacy and reduce toxicity of doxorubicin, through targeted delivery to tumors, by conjugating the drug to pegylated fullerenes. A pegylated fullerene-doxorubicin conjugate has been successfully synthesized in 6 steps with a 25.7 % overall yield and was characterized by 1H-NMR, IR and UV. The final product, two intermediate products and doxorubicin hydrochloride were evaluated in vitro against MCF-7 cancer cells lines. The final product exhibited satisfactory anticancer activity mainly by inhibiting proliferation. The results of this study justify further investigation of the potential of pegylated fullerenes as targeted nanocarriers of doxorubicin.