| Summary: | Introdução: A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) não detém, atualmente, uma terapêutica farmacológica eficaz com impacto na morbilidade e mortalidade. O exercício físico (EF) é reconhecido como uma ferramenta não farmacológica importante, capaz de melhorar a capacidade para o exercício e a qualidade de vida. Existe ainda evidência observacional a suportar que os pacientes com maiores níveis de atividade física têm um risco de hospitalização e mortalidade cardiovascular menor. No entanto, os mecanismos subjacentes aos efeitos benéficos do EF na população com ICFEP são, ainda, escassamente compreendidos.
Objetivo: Este trabalho pretende explorar a hipótese de que o benefício do EF nos doentes com ICFEP pode ser, pelo menos em parte, devido aos seus efeitos moduladores sobre o paradigma inflamatório descrito para esta síndrome.
Métodos: Em primeiro lugar foi realizada uma revisão da literatura, utilizando a base de dados PubMed, de forma a reunir a evidência existente relativamente ao efeito do exercício em cada etapa da via fisiopatológica que conduz à ICFEP. Devido à escassez de estudos na população alvo, a pesquisa literária incluiu evidência pré-clínica e estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca independentemente da fração de ejeção, assim como pacientes com comorbilidades comuns na ICFEP. Na segunda parte desta tese, apresentamos um estudo experimental em que recorremos a ratos obesos ZSF1 como modelo animal de ICFEP para investigar se o EF é capaz de reduzir a inflamação microvascular, a rarefação endotelial, a hipertrofia e a fibrose no miocárdio, características que estão implicadas na fisiopatologia da ICFEP. Com este propósito, foi quantificada a expressão de mieloperoxídase (MPO), molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e molécula de adesão celular endotelial plaquetária (PECAM-1) através da técnica de western blot. Foi ainda realizada uma análise histológica para determinar o efeito do exercício na área dos cardiomiócitos e no conteúdo de colagénio no miocárdio.
Resultados: Até ao momento em que realizamos a nossa revisão, existia um número muito limitado de estudos clínicos a avaliar alterações moleculares promovidas pelo EF em doentes com ICFEP. Assim sendo, não existe evidência a confirmar ou refutar o impacto do EF na modulação do paradigma inflamatório e estudos futuros devem explorar esta lacuna. No entanto, o EF provou ser capaz de modular vários dos parâmetros dentro da inflamação sistémica, disfunção endotelial e rigidez miocárdica em estudos pré-clinicos e em pacientes com comorbilidades comuns na ICFEP. Relativamente ao estudo experimental, este revelou uma redução do colagénio presente no miocárdio (p<0.05) nos ratos exercitados, comparando com os controlos. Não foram detetadas alterações estatisticamente significativas na área dos cardiomiócitos nem na expressão de MPO, ICAM-1 e PECAM-1.
Conclusão: Existe evidência capaz de suportar a hipótese de que o exercício físico modela aspetos cruciais da via inflamatória descrita para a ICFEP e investigação futura que aprofunde os mecanismos celulares e moleculares subjacentes é encorajada. === Background: Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is currently lacking an effective pharmacological treatment with impact on morbidity and mortality. Exercise training (EXT) is recognized as an important nonpharmacological tool, capable of improving exercise capacity and quality of life. There is also observational data supporting that those patients with greater levels of physical activity have a lower risk of hospitalization and cardiovascular mortality. However, the mechanisms underlying the beneficial effects of EXT in HFpEF are poorly comprehended.
Purpose: This work intends to explore the hypothesis that the benefits of exercise training in HFpEF patients could be, at least in part, due to its modulating effects over the inflammatory paradigm described for this syndrome.
Methods: We first conducted a literature search using PubMed-NCBI database to review the effects of EXT throughout each step of the pathophysiological pathway leading to HFpEF. Due to the scarcity of studies in the HFpEF population, the literature search included preclinical findings and clinical evidence from patients with HF irrespective of subtype as well as patients with some of the most common comorbidities in HFpEF. Then, in the second part of this thesis, we present an experimental study using ZSF1 obese rats as an animal model for HFpEF, designed to investigate whether exercise training reduces myocardial microvascular inflammation, rarefaction, hypertrophy and fibrosis, all of which are implicated in the pathophysiology of HFpEF. For that purpose, we resorted to left ventricle samples of sedentary and exercised rats and performed western blot analysis to quantify the expression levels of myeloperoxidase (MPO), intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) and platelet/endothelial cell adhesion molecule 1 (PECAM-1). We also conducted a histological analysis to determine the effect of exercise on cardiomyocytes' cross-sectional area as well as myocardial collagen content.
Results: Until the moment we performed our review, there were a very limited number of clinical studies assessing the molecular changes promoted by exercise training in HFpEF patients . Thus, there is currently no data to confirm or refute the impact of EXT in the modulation of the inflammatory paradigm and future studies should specifically explore this gap. However, EXT proved to be capable in modulating systemic inflammation, endothelial dysfunction and myocardial stiffness in preclinical studies as well as in patients with comorbidities also commonly found in HFpEF. Regarding our experimental work, it revealed a reduction in myocardial collagen (p <0.05) in the exercised rats compared with the controls. No significant changes were noted for cardiomyocytes' cross-sectional area as well as for MPO, ICAM-1 and PECAM-1 expression.
Conclusion: There is rationale to support the hypothesis that EXT modulates crucial aspects of the inflammatory pathway described for HFpEF and future investigation on cellular and molecular mechanisms are encouraged.
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