Premature ovarian insufficiency - clinical orientations for genetic testing and genetic counselling

• Main Author: Francisco Barbosa Soares Barros da Silva
• Other Authors: Faculdade de Medicina
• Format: Others
• Language: English
• Published: 2021
• Subjects: Medicina clínica; Clinical medicine; Ciências médicas e da saúde::Medicina clínica; Medical and Health sciences::Clinical medicine
• Online Access: https://hdl.handle.net/10216/128751

A insuficiência ovárica prematura (POI) é uma patologia heterogénea, diagnosticada em 1% das mulheres antes dos 40 anos, e com uma expressão clínica muito variável, desde a diminuição até à falência total da reserva ovárica. A evidência de que a POI pode ocorrer isoladamente (não-sindrómica) ou integrando uma síndrome genética pleiotrópica realça o caráter muito heterogéneo da sua etiologia. As causas genéticas são responsáveis por 20-25% dos casos, tendo as anomalias cromossómicas uma prevalência de 10-13%. O cariótipo 45,X é a causa cromossómica mais frequente de amenorreia primária, enquanto o mosaicismo com uma linha celular 45,X está mais frequentemente associado a amenorreia secundária. Outras anomalias cromossómicas incluem deleções, duplicações e translocações, equilibradas e desequilibradas, entre o cromossoma X e autossomas, envolvendo a região crítica do cromossoma X para a manifestação da POI (Xq13-Xq21 to Xq23-Xq27). A identificação de duas ou mais variantes patogénicas em genes distintos fundamenta a origem poligénica da POI. Centenas de variantes patogénicas (incluindo mitocondriais) têm sido envolvidas na etiologia da POI, principalmente pela sua importância em processos biológicos que decorrem no ovário, tais como a meiose e mecanismos de reparação de DNA, recombinação génica, desenvolvimento folicular, diferenciação e proliferação da camada granulosa, e ovulação. A causa monogénica mais comum para a insuficiência ovárica prematura é a pré-mutação do gene FMR1 (associado à Síndrome do X frágil), cujos alelos contêm entre 55 e 200 repetições do trinucleotídeo CGG. A POI ocorre em 20% das mulheres com esta pré-mutação. As mulheres com a pré-mutação ou mutação completa têm também o risco de gerar crianças afetadas com a Síndrome do X frágil, pelo que o aconselhamento genético deve incluir a indicação de diagnóstico pré-natal ou diagnóstico genético pré-implantação após microinjeção intracitoplasmática de espermatozoide e biópsia da trofoectoderme. Em conclusão, na prática clínica, o cariótipo de alta resolução e o estudo molecular do gene FMR1 devem ser realizados como testes de primeira linha para a avaliação da POI. Adicionalmente, a realização de array Comparative Genomic Hybridization (array-CGH) ou painéis específicos de Next Generation Sequencing (NGS) devem ser considerados, nomeadamente para a identificação de deleções ou duplicações cromossómicas que se encontrem abaixo do limite de resolução do cariótipo ou para identificação de variantes patogénicas em genes específicos associados com a POI. Isto é particularmente importante em doentes com familiares em primeiro ou segundo grau também afetados pela insuficiência ovárica prematura, permitindo melhorar o seu aconselhamento reprodutivo e genético === Premature ovarian insufficiency (POI) is a heterogeneous disorder diagnosed in women before 40 years old and describes a wide range of impaired ovarian function, from diminished ovarian reserve to premature ovarian failure. Genetic etiology accounts for 20-25% of patients. The evidence that POI can be isolated (non-syndromic) or part of a pleiotropic genetic syndrome highlights its high heterogenous etiology. Chromosomal abnormalities as a cause of POI have a prevalence of 10-13%, being 45,X complement the most common cytogenetic cause of primary amenorrhea and mosaicism with a 45,X cell line more frequently associated with secondary amenorrhea. Other X chromosome aberrations include deletions, duplications, balanced and unbalanced X-autosome rearrangements involving the critical region for the POI phenotype (Xq13-Xq21 to Xq23-Xq27). The identification of two or more pathogenic variants in distinct genes argues in favor of a polygenic origin for POI. Hundreds of pathogenic variants (including mitochondrial) have been involved in POI etiology mainly with key roles in biological processes in the ovary, such as meiosis and DNA damage repair mechanisms, homologous recombination, follicular development, granulosa cell differentiation and proliferation, and ovulation. The most common single gene cause for premature ovarian insufficiency is the premutation for FMR1 gene (associated with fragile X syndrome) with alleles ranging from about 55 to about 200 CGG trinucleotide repeats. POI occurs in 20% of women with this premutation. As females with premutation or full mutation alleles are also at risk of having affected children, their genetic counselling should include the indication for prenatal diagnosis or preimplantation genetic testing after intracytoplasmic sperm injection and trophectoderm biopsy. In conclusion, in clinical practice high-resolution karyotype and FMR1 gene molecular study should be performed as first-tier tests in the assessment of POI. Additionally, array Comparative Genomic Hybridization (array-CGH) or specific next generation sequencing (NGS) panels should be considered to identify chromosomal deletions/duplications under karyotype resolution or other pathogenic variants in specific genes associated with POI. This is particularly important in patients with first or second-degree relatives also affected with POI, improving their reproductive and genetic counselling.