Chirale 9-Oxabispidine - Design, enantioselektive Darstellung und Anwendung in der asymmetrischen Synthese

• Main Author: Steiner, Melanie
• Format: Doctoral Thesis
• Language: deu
• Published: 2010
• Subjects: Bispidinderivate; Asymmetrische Synthese; Spartein; ddc:540
• Online Access: https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/4306; http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51909; https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-51909; https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/files/4306/Diss_MelanieSteiner.pdf

Der bekannteste Vertreter der Bispidine ist das Lupinenalkaloid (–)-Spartein, das vor allem in enantioselektiven Deprotonierungen aber auch Übergangsmetall-katalysierten asymmetrischen Reaktionen als Ligand der Wahl eingesetzt wird. Daneben gibt es nur wenige weitere synthetische Vertreter, da keine flexiblen Darstellungsmethoden zu enantiomerenreinen Bispidinen mit variablen Substituenten in 2-endo-Position existieren. Ein zielgerichtetes Design solcher Verbindungen war daher bisher nur eingeschränkt möglich. So sollte in dieser Arbeit eine neue Substanzklasse als chirale Liganden in der asymmetrischen Synthese etabliert werden: 2-endo-substituierte 9-Oxabispidine. Das Brücken-Sauerstoffatom sollte die Synthese stark vereinfachen. Insgesamt wurden drei strategisch unterschiedliche Methoden zur enantioselektiven Synthese von 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen entwickelt. Zunächst ist die sehr kurze Route zu 2-endo-Phenyl-substituierten Derivaten mit diversen Resten R' an den Stickstoff-Funktionen zu nennen. Ausgehend von käuflichem (R,R)-Phenylglycidol wurde (S,S)-3-Benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol dargestellt, das in einer Dreistufen-Eintopf-Reaktion mit (S)-Epichlorhydrin kondensiert und zum all-cis-konfigurierten 2,6-Dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholin mesyliert wurde. Die finale Cylisierung erfolgte mit primären Aminen zu verschiedenen 2-endo-Phenyl-9-oxabispidinen in insgesamt drei bis fünf Stufen. Die Darstellung des tricyclischen 9-Oxa-Derivats eines bekannten (+)-Spartein-Ersatzstoffs gelang nach einem verwandten Syntheseprotokoll. Für eine effiziente Variation des 2-endo-Substituenten auf einer späten Synthesestufe wurde zunächst enantiomerenreines 3N-Boc-7N-Methyl-9-oxabispidin-2-on als Schlüsselintermediat ausgewählt, das aus (R)-Epichlorhydrin und racemischem Glycidsäuremethylester dargestellt wurde. Die weitere Überführung in die 9-Oxabispidine wurde durch Grignard-Addition, Abspaltung der N-Boc-Gruppe vom resultierenden, ringoffenen N-Boc-Aminoketon, Cyclisierung zum Imin und abschließende, exo-selektive Reduktion oder Hydrierung erreicht. So wurden bi- und tricyclische 9-Oxabispidine in nur drei Stufen und 51% Ausbeute synthetisiert. Ein größeres Potenzial besitzt jedoch der primär von David Hein parallel zu den eigenen Arbeiten entwickelte Zugang über ein cis-konfiguriertes 6-(N-Boc-Aminomethyl)morpholin-2-carbonitril als zentrale Zwischenstufe, das auch im 10-g-Maßstab problemlos erhältlich war. Die allgemeine Anwendbarkeit und Flexibilität dieser Methode wurde anhand der Darstellung einer Reihe an 9-Oxabispidinen demonstriert. Die dargestellten chiralen 9-Oxabispidine wurden erstmalig in den folgenden fünf unterschiedlichen Gebieten der asymmetrischen Synthese getestet: Organolithium- und Organomagnesium-vermittelte Umsetzungen sowie Pd(II)-, Cu(II) und Zink(II)-katalysierte Reaktionen. Für enantioselektive Deprotonierungen schwach C-H-acider Verbindungen mit sBuLi erwiesen sich die 9-Oxabispidine als ungeeignet, da sie selbst in Brückenkopfposition lithiiert wurden. Die Stabilität der resultierenden -Lithioether war unerwartet hoch; sie ließen sich beispielsweise bei -78 °C in guten Ausbeuten mit Elektrophilen abfangen. Umlagerungen traten erst beim Aufwärmen ein, wenn kein Elektrophil als Reaktionspartner zur Verfügung stand. Als definierte Produkte wurden dabei Ring-kontrahierte N,O-Acetale erhalten. Zusammen mit den weniger basischen Grignard-Reagenzien wurden die 9-Oxabispidine erfolgreich zur Desymmetrisierung von meso-Anhydriden verwendet. Bei Pd(II)-katalysierten oxidativen kinetischen Racematspaltungen sekundärer Alkohole konnten mit einem 9-Oxabispidin-Pd(II)-Katalysator Selektivitätsfaktoren s vergleichbar zu denen mit (–)-Spartein erzielt werden. Die Ursache für die geringere Reaktivität der 9-Oxabispidin-Komplexe liegt gemäß quantenchemischen Berechnungen in der Elektronegativität des Brücken-Sauerstoffatoms, was die Elektronendichte am Palladiumatom verringert. In Kooperation mit David Hein wurde ein von einem tricyclischen 9-Oxabispidin abgeleiteter Cu-Katalysator entwickelt, der bei der Addition von Nitromethan an zahreiche aromatische, heteroaromatische und aliphatische Aldehyde exzellente Enantioselektivitäten im Bereich von 91–97% lieferte. Mit bicyclischen, 2-endo-substituierten 9-Oxabispidinen als chiralen Liganden wurden hingegen lediglich 33-57% ee erreicht  bemerkenswerterweise entstanden hierbei bevorzugt die enantiokomplementären β-Nitroalkohole. In Zusammenarbeit mit Janna Börner aus der Arbeitsgruppe von S. Herres-Pawlis wurde der erste chirale, neutrale Diamin-Zink(II)-Katalysator für die Ringöffnungs-Polymerisation von D,L-Lactid entwickelt. Die Reaktion benötigte kein weiteres anionisches Additiv und konnte ohne Lösungsmittel mit nicht-aufgereinigtem, käuflichem Lactid durchgeführt werden. === The most famous representative of the bispidines is the lupine alkaloid (–)-sparteine, which ist he ligand of choice in enantioselective deprotonations but also transition metal catalyzed asymmetric transformations. Besides there are only a few other synthetic bispidines known, since there is no flexible synthetic approach to enantiomerically pure bispidines with variable substituents in 2-endo-position. This strongly hampered a directed design of such compounds. In this work a novel class of substances should be established as chiral ligands in asymmetric synthesis: 2-endo-substituted 9-oxabispidines. The oxygen atom in the bridgeshould simplify their accessibility. Three strategically different enantioselective routes to 2-endo-substituted 9-oxabispidines were developed. The 2-endo-phenyl-substituted derivatives were available by a very short approach. Starting with the commercially available (R,R)-phenyl glycidol and benzylamine, (S,S)-3-benzylamino-3-phenyl-1,2-propandiol was prepared, condensed with (S)-epichlorohydrin in a three-step one-pot protocol, and mesylated to give the all-cis-configured 2,6-dimesyloxymethyl-3-phenylmorpholine. Final cyclization with primary amines afforded a series of 2-endo-phenyl-9-oxabispidines 25 in totally three to five steps. The tricyclic 9-oxa derivative of a known (+)-sparteine surrogate was analogously synthesized. Enantiomerically pure 3N-Boc-7N-methyl-9-oxabispidin-2-one was choosen as the key intermediate for an efficient preparation of 9-oxabispidines by variation of the 2-endo substituent at a late stage of the synthesis. The conversion into the 9-oxabispidines was achieved by Grignard addition, cleavage of the amino group from the resulting N-Boc amino ketone, cyclization to an imine, and exo-selective reduction or hydrogenation. In this manner the enantiomerically pure bi- and tricyclic 9-oxabispidines were synthesized in three steps and 51% yield. An even more efficient route to 9-oxabispidines from a cis-configured nitrile as the chiral key intermediate, was developed by D. Hein in parallel to the own work. The general applicability and flexibility of this approach was demonstrated in the synthesis of a set of 9-oxabispidines. The chiral 9-oxabispidines prepared were evaluated in five different areas of asymmetric synthesis: organolithium and organomagnesium mediated transformations as well as Pd(II), Cu(II), and Zn(II) catalyzed reactions. The 9-oxabispidines were not suited as chiral ligands in enantioselective deprotonations of weakly C-H-acidic molecules with sBuLi, since they were lithiated at the bridgehead positions themselves. The unusual high stability of the anions allowed to trap them with electrophiles at -78 °C in good yields. Rearrangements of the lithiated 9-oxabispidines occurred only upon warming in the absence of an electrophile delivering ring contracted N,O-acetals. In the presence of Grignard reagents, which are less basic than organolithium compounds, the 9-oxabispidines were successfully applied in the desymmetrization of meso-anhydrides. In Pd(II)-catalyzed oxidative kinetic resolutions of secondary alcohols good to excellent selectivity factors s, comparable to those obtained with ()-sparteine were achieved with a 9-oxabispidine-Pd(II)-catalyst. According to quantum chemical calculations, the lower reactivity of the 9-oxabispidine complexes can be explained by the higher electronegativity of the bridgehead oxygen, which decreases the electron density at the Pd atom. In cooperation with David Heina 9-oxabispidine-derived Cu-catalyst was developed, which gave excellent enantioselectivities in the range of 91–97% in the addition of nitromethane to several aromatic, heteroaromatic, and aliphatic aldehydes. The analogous catalysts with bicyclic, 2-endo-substituted 9-oxabispidines as the chiral ligands surprisingly provided the enantiocomplementary β-nitro alcohols, albeit in 33–57% ee. In cooperation with Janna Börner of the group of S. Herres-Pawlis the 9-oxabispidine-zinc(II)acetato-complex was applied as a catalyst in the ring-opening polymerisation of D,L-lactide. This diamino-zinc complex is the first chiral and neutral catalyst that requires no anionic additive and allows solvent-free conditions.