Pharmakokinetik und Biokonversion von Dehydroepiandrosteron nach Dexamethason-Vorbehandlung bei Frauen mit dem Syndrom der polyzystischen Ovarien

• Main Author: Schlenz, Nadine
• Format: Doctoral Thesis
• Language: deu
• Published: 2004
• Subjects: ddc:610
• Online Access: https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/frontdoor/index/index/docId/1265; http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14889; https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:bvb:20-opus-14889; https://opus.bibliothek.uni-wuerzburg.de/files/1265/Dissertation_Nadine_Schlenz.pdf

Die Hyperandrogenämie, Kardinalsymptom des polyzystischen Ovar-Syndroms (PCOS), tritt klinisch meistens in Form von Hirsutismus und/oder Zyklusstörungen mit chronischer Anovulation in Erscheinung. Ovar und Nebennierenrinde stellen die Hauptorte der weiblichen Androgen-Biosynthese dar und galten bisher als Quelle des Androgen-Exzesses. Um den Beitrag der peripheren Steroid-Biosynthese an der Androgen-Produktion zu untersuchen, verwendeten wir eine orale Gabe von Dehydroepiandrosteron (DHEA), dem obligaten Präkursor jeglicher Sexualsteroid-Biosynthese beim Menschen. Unter Suppression der endogenen Steroide analysierten wir die periphere Biokonversion von DHEA zu den Androgenen. An der prospektiven Studie nahmen acht Frauen mit PCOS im Alter von 21 bis 33 Jahren und einem body mass index von 20 bis 41 kg/m2 sowie acht gesunde Frauen, die hinsichtlich Alter und body mass index vergleichbar waren, teil. In drei aufeinander folgenden Menstruationszyklen wurden jeweils in Serum und Sammelurin Steroidprofile bestimmt. Tag 1 diente der Basalwertbestimmung, an den Tagen 2 und 3 erfolgte nach einer viertägigen Vorbehandlung mit Dexamethason (4 x 0,5 mg/d) die Einnahme von Placebo bzw. von 100 mg DHEA. Gemäß Einschlusskriterien wiesen die Frauen mit PCO-Syndrom am Basaltag deutlich erhöhte Androgenspiegel auf. In beiden Gruppen führte Dexamethason zu einer deutlichen, signifikanten Suppression der zirkulierenden Steroide. Die orale DHEA-Gabe bewirkte in beiden Kollektiven eine ähnliche, signifikante Zunahme der Serumkonzentrationen für DHEA, DHEAS, Androstendion und Testosteron in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. Allerdings waren nach DHEA-Einnahme die Anstiege bei den PCOS-Frauen für 5alpha-Dihydrotestosteron (DHT) (P < 0,01) und dessen Hauptmetaboliten 5alpha-Androstan-3alpha,17beta-diol-17-Glucuronid (ADG) im Serum (P < 0,05) sowie für den 5alpha-reduzierten Androgen-Metaboliten Androsteron im Urin (P < 0,05) signifikant höher. Des Weiteren war bei den Frauen mit PCOS eine signifikant erhöhte basale Ausscheidung an 5alpha-reduzierten Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Metaboliten im Urin nachweisbar (P < 0,05). Insgesamt sprechen die erhobenen Befunde für eine erhöhte Aktivität der 5alpha-Reduktase bei Frauen mit PCO-Syndrom. Dieses Enzym wird in vielen Geweben exprimiert und bewirkt beispielsweise in der Haut die Konversion von Testosteron zu 5alpha-Dihydrotestosteron und in der Leber den Abbau von Cortisol. Damit ergibt sich hinsichtlich der Pathogenese des polyzystischen Ovar-Syndroms eine neue Sichtweise: Es tragen wahrscheinlich nicht nur Ovar und Nebennierenrinde, sondern auch Leber und periphere Zielzellen zu den Steroidveränderungen bei Patientinnen mit PCO-Syndrom bei. === Hyperandrogenism, cardinal symptom of the polycystic ovary syndrome (PCOS), clinically presents with hirsutism and/or chronic anovulation. Ovaries and adrenal glands count for most of the female androgen synthesis in healthy women and were thought to play a major role in women with PCOS as well. To investigate the contribution of peripheral steroidogenesis, in this prospective study we used an oral challenge with dehydroepiandrosterone (DHEA) and analyzed its downstream conversion toward androgens in eight women with PCOS (age 21 to 33 years, body mass index 20 to 41 kg/m2) and eight healthy women matched for age and body mass index. They underwent frequent serum sampling and urine collection for 8 hours on three occasions (at baseline; and after 4 days of dexamethasone (4 x 0,5 mg/day), followed by ingestion of 100 mg DHEA or placebo). Dexamethasone induced a similar, significant suppression of circulating steroids in both groups. The oral challenge of DHEA led to similar, significant increases in the area under the concentration-time-curve of DHEA, DHEA sulfate, androstenedione, and testosterone. However, after oral DHEA, PCOS women had significantly higher increases in serum 5alpha-dihydrotestosterone (P < 0,01), its main metabolite androstanediol glucuronide (P < 0,05), and the 5alpha-reduced urinary androgen metabolite androsterone (P < 0,05). PCOS women also had a significantly higher baseline excretion of 5alpha-reduced glucocorticoid (P < 0,01) and mineralocorticoid metabolites (P < 0,05). Taken together, these data indicate enhanced peripheral 5alpha-reductase activity in PCOS. Thus, not only ovary and adrenal, but also liver and peripheral target tissues, probably contribute to steroid alterations in PCOS significantly.