Untersuchung des Einflusses von Leptin auf die Thrombozytenfunktion sowie Analyse der Leptin-vermittelten Signalkaskade in Thrombozyten

• Main Author: Rohm, Ilonka
• Other Authors: Dellas, Claudia PD Dr.
• Format: Doctoral Thesis
• Language: deu
• Published: 2015
• Subjects: 610; Leptin; Thrombozyten; Platelets; Medizin (PPN619874732); Kardiologie (PPN619875755)
• Online Access: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0022-5DE1-C; http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0022-5DE1-C-0

Die Adipositasprävalenz hat in den letzten Jahren in den Industrieländern signifikant zugenommen. Fettleibigkeit ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten verschiedener Erkrankungen wie Schlaganfall, Lungenembolie, Myokardinfarkt und verschiedene Tumoren. Da kardiovaskuläre Erkrankungen in Industrieländern die häufigste Todesursache darstellen, stellt die Adipositas ein wachsendes Gesundheitsproblem dar und sollte Schwerpunkt intensiver Forschungsarbeit sein. Da die Adipositas in der Mehrzahl der Fälle von einer Hyperleptinämie begleitet ist, war das Ziel der vorliegenden Arbeit, die mögliche Rolle von Leptin als Thrombozytenagonist auf verschiedenen Ebenen zu analysieren. Die durchgeführten Experimente konnten eine Leptin-induzierte Aktivierung des Integrins αIIbβ3, dem thrombozytären Fibrinogenrezeptor, und eine Steigerung der Adhäsion von Thrombozyten an immobilisiertem Fibrinogen zeigen. Leptin ist weiterhin in der Lage, die ADP-induzierte Thrombozytenaggregation signifikant zu steigern. Das Adipokin führt ebenfalls zu einer Steigerung der Thromboxan-B2-Freisetzung aus Thrombozyten. Neben der Untersuchung des Einflusses von Leptin auf die Thrombozytenfunktion sollte in der vorliegenden Studie ebenfalls die thrombozytäre Signalkaskade unter Wirkung des Proteohormons beleuchtet werden. Zentrales Molekül in diesem Signalweg ist JAK2. Für diese Tyrosinkinase konnte eine biologische Relevanz mit Hilfe von in vitro Versuchen zu Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten unter Einfluss von Leptin demonstriert werden. Auch STAT3 wird zeit- und dosisabhängig durch Leptinstimulation in Thrombozyten phosphoryliert, wobei seine Bedeutung für die Thrombozytenaktivierung noch ungeklärt ist. Weitere an der Signaltransduktion in Thrombozyten unter Wirkung von Leptin beteiligte Kinasen sind die Phosphatidylinositol-3-Kinase, AKT, Phospholipase Cγ2 und Proteinkinase C sowie die p42/44-MAP-Kinase, die p38 MAP-Kinase und die Phospholipase A2. Für die Aktivierung von PLCγ2, AKT und der p42/44-MPAK konnte eine Abhängigkeit von der Tyrosinkinase JAK2 gezeigt werden. Für diese intrazellulären Mediatoren konnte ebenfalls unter Verwendung von verschiedenen Tyrosinkinase-Inhibitoren die Bedeutung bei der Thrombozytenadhäsion an immobilisiertem Fibrinogen bzw. der Aggregation nachgewiesen werden. Die in dieser Studie aufgedeckten Kaskaden zeigen somit biologisch relevante Leptin-vermittelte Signalwege in Thrombozyten auf und sollen zu einem besseren Verständnis des Zusammenhangs von Hyperleptinämie und erhöhtem Thromboserisiko bei Adipositas beitragen.