| Summary: | Le CD40 est une glycoprotéine transmembranaire de type I appartenant à la
superfamille des récepteurs des facteurs de nécrose tumorale (TNFRs). Il est exprimé à la
surface des cellules hématopoïétiques, principalement les cellules B, et les cellules nonhématopoïétiques
telles que les cellules épithéliales et les fibroblastes. Son principal ligand, le
CD154, est exprimé de façon transitoire à la surface de différents types cellulaires tels que les
lymphocytes T activés. Le CD40 est capable d'interagir avec les deux formes du CD154: la
forme membranaire et la forme soluble.
Le CD40 joue un rôle important dans la réponse immunitaire humorale. Son
engagement avec le CD154 induit la prolifération et la différenciation des cellules B, la
commutation isotypique des anticorps, la formation du centre germinal, l’augmentation de la
génération de cellules B mémoire et la survie des cellules B. D'autres études ont démontré son
implication dans la mort cellulaire. En effet, nos études ont démontré que la signalisation via
CD40 conduit à une mort rapide des cellules B, principalement observée dans les lignées de
cellules B transformées par le virus d'Epstein-Barr (EBV) alors qu'il est bien documenté que
son engagement sur des cellules B immatures les protège de la mort induite via le récepteur
des cellules B (BCR). Il n’est cependant pas connu si l’effet apoptotique du CD40 se produit
dans des lignées de lymphocytes B qui ne sont pas transformées par EBV.
Le travail illustré dans ce mémoire porte sur l'étude du rôle du CD40 dans la mort
cellulaire des Ramos qui est un modèle de cellules B immatures, EBV négatives, et à
comprendre son influence sur la signalisation apoptotique induite via le BCR. Nos résultats
montrent que le CD40 n’induit pas la mort des cellules Ramos mais leur activation par l’ester
de phorbol (PMA) les sensibilise à la mort via le CD40, qui est plus significative suite à son
interaction avec le ligand (CD154) résistant au clivage. Par contre, cette interaction est aussi
capable d'inhiber la mort cellulaire induite via le BCR aussi bien sur les cellules au repos ou
activées par le PMA. Cette inhibition de la mort cellulaire est comparable avec les deux
formes du CD154.
L’ensemble des études suggèrent que le CD40 peut réguler la réponse immune en
induisant des signaux de survie nécessaires à la production d'anticorps et peut participer à la
résolution de celle-ci en induisant la mort cellulaire des cellules B activées. Par ailleurs, le
CD40 peut aussi constituer une cible thérapeutique pour les traitements des lymphomes B. === CD40 is a type I glycoprotein belonging to the tumor necrosis factor receptor (TNFRs)
superfamily. The CD40 is expressed on hematopoietic cells, mainly B cells, and on nonhematopoietic
cells such as epithelial cells and fibroblasts. Its classical ligand, CD154, is
transiently expressed on different cell types such as activated T cells. CD40 is able to interact
with both the membrane-bound and the soluble forms of CD154.
CD40 plays an important role in the humoral immune response. Its ligation with
CD154 induces B cell proliferation and differentiation, antibody class switching, germinal
center formation, memory B cell generation and B cell survival. Other studies have
demonstrated its implication in cell death. Indeed, our studies have demonstrated that
signalling via CD40 leads to a rapid B cell death mainly observed in Epstein-Barr virus
(EBV)- transformed B cell lines, although it is well documented that the engagement of CD40
on immature B cells rescues them from IgM-mediated death. However, it is unknown if
CD40-mediated cell death occurs in non-EBV B cell lines.
The work presented in this thesis focuses on the study of the role of CD40 in Ramos
cell death, which is an immature B-cell model, EBV negative, and on its influence on the
apoptotic signaling induced via the B-cell receptor (BCR). Our results show that CD40 is
unable to induce Ramos cell death but Ramos activation with the phorbol ester (PMA)
sensitises them to death via CD40, which is more significant following its interaction with the
ligand (CD154) resistant to cleavage. However, CD40 interaction with CD154 is also able to
protect both resting and activated Ramos from BCR-mediated death and this occurs equally
well with both forms of CD154.
Together these studies suggest that CD40 can regulate the immune response by
delivering survival signals necessary for antibody production and can contribute to the
resolution of the immune response by inducing death in activated B cells. Furthermore, CD40
can also represent a therapeutic target in B cell lymphomas.
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