Role of IkB kinase (IKK) complex post-translational modifications in NF-kB signaling and therapeutic applications for the treatment of HIV-1 infection

• Main Author: Calao, Miriam
• Other Authors: Van Lint, Carine
• Format: Doctoral Thesis
• Language: en
• Published: Universite Libre de Bruxelles 2009
• Subjects: Sciences exactes et naturelles; Biologie; HIV (Viruses); NF-kappa B (DNA binding protein); Virus de l'immunodéficience humaine; Facteur de transcription NF-kappa B; DNMTs; ubiquitination; acetylation; IKK; NF-&; HIV-1
• Online Access: http://hdl.handle.net/2013/ULB-DIPOT:oai:dipot.ulb.ac.be:2013/210318

Les facteurs de transcription de la famille Rel/NF-κB régulent l’expression d’un grand nombre de gènes impliqués dans les réponses immunitaires et inflammatoires ainsi que dans la régulation de la prolifération et de la survie cellulaire. Le caractère transitoire de l’activation de NF-κB est donc crucial pour poterger les cellules de l’autoxicité due à une trop forte expression des gènes cibles de ce facteur de transcription. Dans le cadre de notre thèse de doctorat, nous avons étudié les mécanismes moléculaires régulant la cinétique d’activation de NF-κB, en accordant une attention toute particulière au complexe kinase IKK, qui semble être le regulateur clef de l’activation de NF-κB. Nos résultats suggèrent que p300 pourrait réguler la durée d’activation des IKKs d’une part par acétylation directe, et d’autre part, indépendamment de son activité HAT, en stabilisant les IKKs et donc en prolongeant leur demie-vie et par conséquent leur activation.<p>Certains virus utilisent la voie de signalisation NF-κB afin de promouvoir leur propre réplication. C’est le cas du virus HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus type 1), qui contient dans son promoteur deux sites de liaison pour NF-κB. Notre laboratoire a précédemment montré que l’utilisation du TNFα en combinaison avec la TSA, active l’expression virale de manière synergique. L’administration combinée d’un activateur du facteur NF-κB et d’un inhibiteur de désacétylases pourrait, en présence d’une thérapie anti-HIV-1 efficace, être envisagée dans le but d’éliminer les cellules réservoirs infectées de manière latente. L’utilisation thérapeutique du TNFα ou de la TSA étant inenvisageable en raison de leur toxicité, nous avons étudié l’effet d’autres substances ayant un plus grand potentiel thérapeutique et nous avons apporté une preuve de principe du potentiel thérapeutique de la coadministration de plusieurs activateurs viraux (inhibiteurs de HDACs[HDACIs]+inducteurs de la voie NF-κB) pour réduire le pool des réservoirs cellulaires infectés de manière latente.<p> === Doctorat en Sciences === info:eu-repo/semantics/nonPublished