Studien zur Entwicklung neuer Leitstrukturen für die medikamentöse Adipositastherapie

• Main Author: Schönberger, Jan
• Format: Others
• Language: German; de
• Published: 2006
• Online Access: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/654/1/Dissertation_Jan_Schoenberger.pdf; Schönberger, Jan <http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/view/person/Sch=F6nberger=3AJan=3A=3A.html> : Studien zur Entwicklung neuer Leitstrukturen für die medikamentöse Adipositastherapie. [Online-Edition] Technische Universität, Darmstadt [Ph.D. Thesis], (2006)

In den letzten Jahren hat sich Adipositas zu einem der maßgeblichen Gesundheitsprobleme nicht nur der Industriestaaten entwickelt. Die Weltgesundheitsorganisation spricht inzwischen von einer epidemischen Ausbreitung dieser Erkrankung und die Notwendigkeit von neuen effektiven Therapien war nie zuvor größer. Zahlreiche Forschungseinrichtungen und Pharmakonzerne forschen deshalb intensivst nach geeigneten Wirkstoffen, um die Fettsucht medikamentös behandeln zu können. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden diverse hochaktive MC4-Agonisten und MCH1-Antagonisten untersucht. Ziel dabei war es, durch ein vertieftes Verständnis für die essentiellen pharmakophoren Struktureigenschaften dieser Wirkstoffe gezielt neue Leitstrukturen entwickeln zu können. Zunächst wurde im Umfeld des MC4-Rezeptors die Struktur des hochaktiven zyklischen Heptapeptids Melanotan II in Lösung erfolgreich aufgeklärt. Dies gelang durch NMR-Untersuchungen und anschließende Distanzgeometrie-Rechnungen. Des weiteren wurde ein von Merck/USA publizierter, niedermolekularer Agonist als Referenzligand synthetisiert und anschließend mittels SAR-Studien (Struktur-Aktivitätsbeziehungsstudien) untersucht. Dabei wurde ein modifizierter hochaktiver MC4-Agonist gefunden. Es wurden sowohl in vitro als auch in vivo Studien durchgeführt. Im Umfeld des MCH1-Rezeptors wurden zunächst diverse, als hochaktiv publizierte Antagonisten synthetisiert. Hierbei war es oftmals notwendig, alternative Syntheserouten zu entwickeln. Der von Synaptic publizierte Ligand SNAP-7941 und insbesondere der von Takeda patentierte Antagonist T-226296 wurden anschließend in SAR-Studien untersucht. Hierzu wurden wiederum in vitro und zum Teil auch in vivo Untersuchungen genutzt. Durch die vorgestellten Studien ist es gelungen, ein vertieftes Verständnis für die essentiellen pharmakophoren Struktureigenschaften diverser hochaktiver Liganden zu gewinnen, wodurch die Entwicklung neuer Leitstrukturen ermöglicht wurde.