Hochsubstituierte Azabicyclo[3.3.0]octane als Peptidmimetika

• Main Author: Slavik, Stefan
• Format: Others
• Language: German; de
• Published: 2005
• Online Access: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/594/1/Dissertation_Stefan_Slavik.pdf; Slavik, Stefan <http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/view/person/Slavik=3AStefan=3A=3A.html> : Hochsubstituierte Azabicyclo[3.3.0]octane als Peptidmimetika. [Online-Edition] Technische Universität, Darmstadt [Ph.D. Thesis], (2005)

Methoden zur asymmetrischen Synthese von Aza(poly)cyclen sind wertvolle Werkzeuge für das rationale Design potentieller Wirkstoffmoleküle. Im Rahmen dieser Arbeit sollte die von M. Reggelin entwickelte Sulfoximinauxiliar-basierte Methode zur asymmetrischen Synthese hochsubstituierter Aza(poly)cyclen strukturell und methodisch weiterentwickelt und auf die Synthese von potentiellen nichtpeptidischen Peptidmimetika angewandt werden. Im Hinblick auf mögliche Synthesen von Substanzbibliotheken wurde die Übertragung der aus γ-Hydroxyalkylierung und Michael-Addition bestehenden Synthesesequenz an lösliche Polymere untersucht. Hierbei konnte die Anknüpfung von Methylsulfoximin an Polyethylenglykolmonomethylether (MeOPEG) und lineares Polystyrol (NCPS) realisiert werden. Zwei enantio- und diastereomerenreine 2-Azabicyclo[3.3.0]octane wurden als Gerüste für potentielle Peptidmimetika in Mengen von je drei Gramm synthetisiert und die Synthesen der Edukte an die erforderlichen Mengen angepasst. Einer der Azabicyclen wurde zu zwei vollständig mit verschiedenen pharmakophoren Gruppen dekorierten potentiellen Neurokinin-Antagonisten umgesetzt. Eine Untersuchung des Einflusses der Temperatur während der γ-Hydroxyalkylierung auf die Stereoselektion zeigte, dass diese im untersuchten Temperaturbereich unabhängig ist. Dies steht im Einklang mit dem bislang favorisierten Mechanismus. Durch die Erhöhung der Reaktionstemperatur von –78 °C auf 0 °C ließen sich moderate bis erhebliche Verbesserungen der Ausbeute erreichen, in einem Fall wurde dadurch erst die Reaktion ermöglicht. Desweiteren wurden drei mit dieser Methode noch nicht realisierte Typen von Azacyclen dargestellt. Bei der Synthese eines Tetrahydrochinolin-Derivates beobachtete man eine bisher unbekannte, säurekatalysierte Cyclisierung zu -geschützten Azabicyclen. Die im Rahmen dieser Arbeit erlangten Ergebnisse erlauben die Synthese vorher nicht zugänglicher hochsubstituierter Azacyclen und konnten so die Methode, besonders im Hinblick auf die Synthese von Peptidmimetika, entscheidend erweitern.