Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden

• Main Author: Voss, Constantin
• Format: Others
• Language: German; German; de
• Published: 2014
• Online Access: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/4163/1/Doktorarbeit%20CV%201%20von%202.pdf; https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/4163/2/Doktorarbeit%20CV%202%20von%202.pdf; Voss, Constantin <http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/view/person/Voss=3AConstantin=3A=3A.html> (2014): Design, Synthese und toxikologische Evaluation von Proteasominhibitoren und Fluoreszenzsonden.Darmstadt, Technische Universität, [Ph.D. Thesis]

Bortezomib und Carfilzomib sind, durch die FDA zugelassene, Proteasominhibitoren zur Behandlung von Krebspatienten, die an nicht-soliden Tumoren, wie dem Multiplen Myelom, erkrankt sind. Das Auftreten der schweren Nervenkrankheit Periphere Neuropathie in 13-30% der Fälle ist die Schwachstelle der Wirkstoffklasse und wird auf mangelhafte Selektivität gegenüber dem Proteasom zurückgeführt. Der α-Keto-Phenylamid-basierten Verbindung BSc2189 konnten nach Analyse der Struktur im Komplex mit dem Hefe-Proteasom besondere Selektivitätskriterien nachgewiesen werden, die das Auftreten von Nervenschäden verhindern könnten. Um aus dieser vielversprechenden Stoffklasse einen Kandidat der nächsten Wirkstoff-Generation zu entwickeln, galt es die biologische Aktivität der Leitstruktur BSc2189 durch medizinal-chemische Vorgehensweisen zu optimieren. Die resultierende Verbindung BSc4999 zeigt das erwünschte Aktivitäts-/Selektivitätsprofil in vitro. Erste toxikologische Untersuchungen in vivo konnten bereits an Zebrafischlarven durchgeführt werden. Neben dem Design und der Synthese neuer Proteasominhibitoren, als potentielle Krebs-Wirkstoffe der nächsten Generation, wurden zudem mechanistische Ansätze verfolgt, mit der Absicht den komplexen Wirkmechanismus des Proteasoms im Detail besser zu verstehen. Ein letzter Schwerpunkt der Arbeit liegt in der Synthese und histologischen Evaluation niedermolekularer Fluoreszenzsonden an verschiedenen Modellen der Alzheimer Demenz.