Synthese neuartiger N-Heterocyclen als Template für Kinase-Inhibitoren

• Main Author: Koolman, Hannes
• Format: Others
• Language: German; de
• Published: 2011
• Online Access: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/2412/1/Dissertation_HannesKoolman.pdf; Koolman, Hannes <http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/view/person/Koolman=3AHannes=3A=3A.html> (2011): Synthese neuartiger N-Heterocyclen als Template für Kinase-Inhibitoren.Darmstadt, Technische Universität, [Ph.D. Thesis]

<p>Kinasen sind bedeutende Targets f&uuml;r die Entwicklung von Tumortherapeutika. In dieser Arbeit wird die Anwendung Ligand-basierte Methoden zum Design neuartiger Pyrrol-annelierter N-Heterocyclen als Template f&uuml;r Kinase-Inhibitoren beschrieben.Der erste Teil der Arbeit befasst sich mit <i>ortho</i>-Diaryl-substituierten 5-Ring-Heterocyclen als "privilegierte Strukturmotive". Die in diesem Zusammenhang geplanten 2,3-Diaryl-substituierten 4- und 7-Azaindole, welche eine elektronenziehende Cyano-Substitution in 5-Position tragen waren &uuml;ber bekannte Methoden nach Larock et al. und Cacchi et al. nicht zug&auml;nglich. Es wurden daher zwei flexible Syntheserouten entwickelt, die eine variable Derivatisierung mit Aryl-Substituenten in 2- bzw. 3-Position ermöglichten. Eine Syntheseroute basiert auf Indolsynthesen nach Larock et al. Hierbei wurde eine tempor&auml;re, elektronenliefernde THP-Sch&uuml;tzung der <i>ortho</i>-Iodaminopyridin-Komponente zur effizienten Synthese der Azaindole als notwendig identifiziert. Die zweite Route nutzt eine optimierte Eintopf-Synthese aus 5-<i>endo</i>-dig Cyclisierung/Halogenierung/Sch&uuml;tzung zum Aufbau von neuen Templaten f&uuml;r die variable Arylierung in 3-Position. Um die Anwendbarkeit der Synthesestrategie aufzuzeigen wurde eine Struktur-Aktivit&auml;ts-Studie mehrerer Verbindungen gegen&uuml;ber der p38-Kinase und c-Met durchgef&uuml;hrt. Dies f&uuml;hrte zu neuen, selektiven Verbindungen gegen&uuml;ber der p38- und c-Met-Kinase, die mit zweistellig nanomolaren IC<sub >50</sub>-Werten teilweise hochaktiv sind. Die etablierte Chemie wurde dar&uuml;ber hinaus auch f&uuml;r weitere Kinase- und Metallop-rotease-Inhibitoren eingesetzt, und f&uuml;hrte zu strukturell neuartigen und aktiven Verbindungen. Der zweite Teil der Arbeit befasst sich mit der Entwicklung einer effizienten und neuen Synthese der kaum beschriebenen und synthetisch schlecht zug&auml;nglichen Pyrrolo[2,3-<i>d</i>]thiazole. Dieser ebenfalls Ligand-basierte Ansatz verbindet die f&uuml;r Kinase-Inhibitoren "bevorzugte Struktur" eines Donor-Akzeptor-Motivs mit einem Pyrrol-annelierten Heterocyclus. F&uuml;r deren variable Synthese kam ebenfalls eine baseninduzierte 5-<i>endo</i>-dig-Cyclisierung in einem Mikrowellen-unterst&uuml;tzen Protokoll zum Einsatz. Hierdurch gelang die Synthese von in 5-Position substituierten Pyrrolo[2,3-d]thiazolen ausgehend von den entsprechenden <i>o</i>-Aminoalkinylthiazolen. Methylen-verbr&uuml;ckte Substituenten in 6-Position konnten durch eine intramolekulare 5-<i>exo</i>-Heck-Cyclisierung auf Basis der gleichen Iodaminothiazol-Vorstufe zug&auml;nglich gemacht werden. Weitere Substituenten in 2-Position wurden &uuml;ber Substitution und Kreuzkupplung ermöglicht. Die zuvor unbekannten Fragment-artigen Verbindungen zeigen eine hohe Aktivit&auml;t in Kinase-Inhibitions-Assays bei niedriger Konzentration und vielversprechende Selektivit&auml;ten in einem breiten Selektivit&auml;ts-Screening. Eine erste Co-Kristallstruktur eines Pyrrolo[2,3-<i>d</i>]thiazols mit der FA-Kinase wird berichtet.</p>