Étude de la régulation transcriptionnelle de Mlxipl par RFX6 et identification des gènes cibles dans les cellules bêta pancréatiques

• Main Author: Grans, Julia
• Other Authors: Strasbourg
• Language: en
• Published: 2019
• Subjects: Cellules bêta pancréatiques; Diabète néonatal; Régulation transcriptionnelle; Expression; Syndrome de Mitchell-Riley; RFX6; Pancreatic beta cell; Neonatal diabetes; Transcriptional regulation; Mitchell-Riley syndrom; 572.8; 616.4
• Online Access: http://www.theses.fr/2019STRAJ013

La fonction endocrine du pancréas est essentielle pour l'homéostasie du glucose parce que les îlots pancréatiques contiennent le seul type des cellules endocrines, nommées cellules bêta, qui sont capable de produire et sécréter de l’insuline. Le facteur de transcription RFX6, maintenu dans toutes les cellules endocrines matures, est essentiel pour le développement, l'identité et la fonction des cellules bêta. Chez l'homme, des mutations de RFX6 causent le syndrome de Mitchell-Riley, un trouble du développement caractérisé par un diabète néonatal et des malformations du système gastro-intestinal. La recherche des cibles de RFX6 dans les îlots murins a révélé que le facteur de transcription Mlxipl est directement régulé par RFX6. Dans cette thèse, nous avons étudié le mécanisme de la régulation transcriptionnelle de Mlxipl par RFX6 ainsi que les rôles de RFX6 et MLXIPL dans les cellules bêta adultes. Nous avons démontré que RFX6 se lie au premier intron de Mlxipl qui contient un motif de liaison (xbox) critique, et nous avons identifié les cofacteurs de ce processus. En comparant l’effet de la répression de Rfx6 et Mlxipl dans des milieux riches ou faibles en glucose dans la lignée cellulaire bêta Ins-1 832/13 sur le transcriptome, nous avons déterminé les programmes génétiques contrôlés par RFX6 et MLXIPL. === Pancreatic endocrine function is critical for glucose homeostasis because pancreatic islets contain the only cells of the body, the beta cells, capable of producing and secreting insulin. The transcription factor RFX6 is maintained in all mature islet cells and is as an essential regulator of beta cell development, identity and function. In humans, RFX6 mutations cause Mitchell-Riley syndrome, a developmental disorder characterized by neonatal diabetes and malformations of the digestive tract. The search for RFX6 targets in murine islets revealed that the transcription factor Mlxipl is directly regulated by RFX6. In this thesis, we investigated the mechanism of Mlxipl transcriptional regulation by RFX6, and the respective roles of RFX6 and its downstream target MLXIPL in adult beta cells. We demonstrated that RFX6 binds to the first intron of Mlxipl that contains a critical RFX binding motif (xbox), and we identified cofactors of this process. By comparing the changes in the transcriptomes linked to the loss of RFX6 or MLXIPL in the pancreatic beta cell line Ins-1 832/13 and the glucose level, we determined the genetic programs controlled by RFX6 and MLXIPL.