Résistance de Plasmodium falciparum à la sulfadoxine-pyriméthamine : données épidémiologiques et modélisation

• Main Author: Manoir, Milena du
• Other Authors: Toulouse 3
• Language: fr
• Published: 2018
• Subjects: Plasmodium falciparum; Résistance; Epidémiologie; Sulfadoxine; Pyriméthamine; Dynamique moléculaire; Resistance; Epidemiology; Molecular dynamics
• Online Access: http://www.theses.fr/2018TOU30147

En 2016, 216 millions de cas et 445000 décès liés au paludisme ont été reportés par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), 90 % de ces cas ont eu lieu sur le continent africain, très majoritairement causés par Plasmodium falciparum. Chez les femmes enceintes le paludisme peut avoir de lourdes conséquences en termes de morbidité et de mortalité aussi bien pour la mère que pour l'enfant à venir. Outre l'utilisation de moustiquaires imprégnées, l'OMS recommande l'utilisation d'un traitement préventif intermittent par sulfadoxine-pyriméthamine (SP) pour les femmes enceintes des zones endémiques d'Afrique sub-saharienne. La résistance du parasite à la SP est un réel problème en l'absence d'alternative thérapeutique et le niveau de résistance est déjà très élevé dans certaines régions d'Afrique. Cette résistance est causée par différents polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) sur les gènes codant pour DHPS et DHFR. Ces mutations modifient la structure 3D de ces enzymes, diminuant leur liaison à la SP. Ce travail s'est attaché à faire un état des lieux récent de la prévalence des mutations des gènes pfdhfr et pfdhps à travers 7 sites d'Afrique Centrale. Un octuple mutant combinant trois mutations sur le gène pfdhfr et cinq mutations sur le gène pfdhps (CirnI + vagKgs) a été découvert à Yaoundé en 2015 ; nous l'avons retrouvé au Nigeria et au Cameroun mais pour la première fois à un haut niveau de prévalence à Maroua (52,2%). Sur plusieurs sites d'Afrique Centrale, nous décrivons l'augmentation de la prévalence de la mutation K540E, typique des parasites résistants de l'Afrique de l'Est et sur laquelle se base l'implémentation de la SP par l'OMS. D'autre part, à partir d'un modèle d'homologie de pfDHPS, nous avons utilisé des techniques de dynamique moléculaire pour mieux comprendre les modifications de la structure 3D liées à différents haplotypes d'intérêts retrouvés en Afrique Centrale. Cette partie de l'étude propose une autre approche pour évaluer et visualiser l'effet structurel des mutations, élément supplémentaire à la compréhension de leur impact sur la résistance à la SP. === Malaria was responsible for 445 000 death and 216 million new cases worldwide in 2016, 90% of these cases occurred in Africa. Pregnant women are particularly susceptible to malaria, resulting in medical consequences on both mother and child. In the endemic countries of sub Saharan Africa, in addition to the use of insecticidal nets, the World Health Organization (WHO) recommends a preventive treatment against Plasmodium falciparum malaria in pregnancy using Sulfadoxine Pyrimethamine (SP). Resistance of the parasite to SP is a significant problem in the absence of alternative treatment and the level of resistance is very high in some regions of Africa. This resistance is mediated by several single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the genes coding for DHPS and DHFR, changing the 3D structure of the two target proteins and decreasing drug binding. This study offers an updated view of the epidemiology of these mutations throughout Central Africa. We identified for the first time the octuple mutant combining 3 mutations on pfdhfr gene and 5 mutations on pfdhps gene (CirnI + vagKgs), discovered in 2015 in Yaoundé, as the major haplotype in Maroua, northern Cameroon (52,2%). On several Central-African sites, we describe the increase of the prevalence of the typically East-African K540E mutation on which is based the implementation of SP by the WHO. Knowledge of the prevalence of resistance markers is crucial for the adaptation of SP recommendation in Central Africa. This study also explores the changes occurring in the 3D structure of the most common mutated pfDHPS haplotypes identified in our epidemiology study, using molecular dynamics on a homology model of the protein. It offers a new vision of the effect of the mutations on the structure, a further step to understanding the impact of mutations in resistance.