Implication de zonula occludens-1 dans les processus pro-inflammatoires associés à la progression métastatique des cancers broncho-pulmonaires

• Main Author: Neyrinck-Leglantier, Déborah
• Other Authors: Reims
• Language: fr
• Published: 2018
• Subjects: Inflammation; 570
• Online Access: http://www.theses.fr/2018REIMM212/document

Zonula occludens 1 (ZO-1) est une protéine sous-membranaire des jonctions serrées impliquée dans l’organisation structurale des cellules épithéliales. Au cours de la progression tumorale, associée au processus de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), les composants des jonctions intercellulaires sont réorganisés. Notamment, lors de la TEM, la protéine ZO-1 est délocalisée de la membrane vers le cytoplasme et/ou le noyau où elle adopte alors un rôle pro-invasif. Nous avons d’ailleurs montré que ZO-1 cyto-nucléaire régule l’expression de la chimiokine IL-8 dans les cancers broncho-pulmonaires non à petites cellules (CBNPC). Nous nous sommes donc intéressés à l’influence de ZO-1 cyto-nucléaire sur le recrutement des cellules inflammatoires dans les CBNPC. In vitro, le niveau d’expression de ZO-1 module le recrutement de la lignée monocytaire THP-1. Par différentes techniques in vivo, nous avons montré que la surexpression de ZO-1 cyto-nucléaire favorise le recrutement de cellules inflammatoires et immunitaires à des temps précoce et tardif de la réponse immunitaire. En parallèle, la caractérisation de l’infiltrat inflammatoire en fonction de la localisation nucléaire de ZO-1 chez les patients atteints de CBNPC a mis en évidence une corrélation entre l’expression cyto-nucléaire de ZO-1 et la présence de lymphocytes T cytotoxiques CD8+ au sein du microenvironnement tumoral.Ainsi, notre étude révèle un nouveau rôle de la protéine structurale ZO-1. En effet, ZO-1 cyto-nucléaire, associé au processus de TEM, est impliqué dans la mise en place et le développement d’un microenvironnement pro-inflammatoire et/ou pro-immunitairepermissif pour la progression tumorale des CBNPC. === Zonula occludens 1 (ZO-1) is a sub-membrane protein of tight junctions involved in the structural organization of epithelial cells. During tumor progression, associated with the epithelial-mesenchymal transition (EMT) process, intercellular junction components are reorganized. In particular, during EMT, ZO-1 protein is delocalized from the membrane to the cytoplasm and/or the nucleus where it then displays pro-invasive properties. We have shown that ZO-1 cyto-nuclear regulates the expression of chemokine IL-8 in non-small cell lung cancer (NSCLC). We are therefore interested in the influence of cyto-nuclear ZO-1 on the recruitment of inflammatory cells in NSCLC. In vitro, the level of expression of ZO-1 modulates the recruitment of the monocyte-like cell line THP-1. By different in vivo techniques, we have shown that overexpression of cyto-nuclear ZO-1 promotes the recruitment of inflammatory and immune cells at early and late times of the immune response. In parallel, the characterization of the inflammatory infiltrate as a function of the nuclear localization of ZO-1in patients with NSCLC revealed a correlation between the cyto-nuclear expression of ZO-1 and the presence of cytotoxic T lymphocytes CD8+ within the tumor microenvironment.Thus, our study reveals a new role of structural protein ZO-1. Indeed, ZO-1 cyto-nuclear, associated with the EMT process, is involved in the establishment and development of a proinflammatory and/or pro-immune microenvironment permissive for tumor progression of NSCLC.