| Summary: | Les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie de Huntington sont des pathologies progressives qui affectent le système nerveux, conduisant à la mort de certaines cellules nerveuses. Toutes ces maladies se caractérisent par la perte progressive de neurones dans des régions plus ou moins localisées du système nerveux, entraînant des complications cognitives, motrices ou perceptives. La MP est caractérisée par une dégénérescence sélective et progressive des neurones dopaminergiques situés dans la substance noire pars compacta (SNc), et de leurs terminaisons nerveuses qui normalementlibèrent la dopamine dans le striatum. Bien que les causes exactes de la MP soient inconnues, de nombreuses études ont démontré le rôle important du stress oxydatif dans la dégénérescence des neurones dopaminergiques. D’ailleurs, un niveau élevé de radicaux libres est observé dans le cerveau de patients post-mortem. Ces observations suggèrent que les protéines qui jouent un rôle dans la protection des neurones contre les effets du stress oxydatif peuvent représenter des cibles thérapeutiques intéressantes. En effet, pour maintenir l'équilibre d'oxydo-réduction, les cellules recrutent plusieurs enzymes réductrices dont des membres de la famille des sélénoprotéines. Des résultats obtenus dans notre laboratoire ont montré que la sélénoprotéine T (SelT), une nouvelle sélénoprotéine identifiée dans les cellules nerveuses dans notre laboratoire, est fortement exprimée dans les conditions de dégénérescence des neurones suite à un stress oxydant, et exerce un rôle neuroprotecteur. Ce rôle est assuré par son site actif contenant une cystéine et une sélénocystéine. Le but de ce travail de thèse était de valider l’utilisation d’un peptide nommé PSELT contenant le coeur actif de la SelT en tant que traitement neuroprotecteur dans la MP. Le traitement des cellules de neuroblastome SH-SY5Ypar le peptide PSELT réduit significativement les niveaux des radicaux libres et stimule la survie cellulaire en inhibant l’apoptose. Le PSELT semble traverser la membrane plasmique pour exercer son effet. In vivo, l’administration intranasale du PSELT protège les neurones et les fibres dopaminergiques dans un modèle de la MP chez la souris traitée par le 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Le peptide PSELT augmente le taux de la tyrosine hydroxylase et inhibe l’apoptose, ce qui aboutit à une amélioration des troubles moteurs induits par le MPTP chez les animaux. L’ensemble de ces résultats montrent pour la première fois qu’un peptide issu de la SELT, le PSELT, est capable de protéger les neurones dopaminergiquesin vitro et in vivo et d’améliorer l’activité motrice des animaux modèles de la MP, ouvrant la voie au développement d’une nouvelle thérapie de neuroprotection pour la MP. === Résumé en anglais non fourni
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