| Summary: | Un des axes de recherche porté par le laboratoire Mer-Molécules-Santé de l’Université de Nantes consiste en l’étude de la chimiodiversité des métabolites produits par des souches fongiques marines pour la mise en évidence de composés potentiellement valorisables en thérapeutique. Les travaux réalisés lors de cette thèse ont porté sur deux souches fongiques marines. L’étude du métabolome d’une souche de l’espèce Penicillium ubiquetum en couplant approche OSMAC et étude métabolomique par analyses LC-HRMS/MS a mis en évidence le milieu CYA-EDM comme induisant particulièrement la production de métabolites d’intérêt. Une purification guidée par spectrométrie de masse à partir de cultures à grande échelle a conduit à l’isolement de neuf mérosesquiterpènes dont deux originaux, de deux nouveaux analogues dans la série rare des C25 stéroïdes et de l’acide dimorphécolique. En parallèle, une souche marine de Penicillium expansum a été étudiée pour sa production de communésines, série d’alcaloïdes indoliques complexes. La mise au point d’un protocole de purification a permis d’isoler de façon sélective les communésines A et B majoritaires, matériaux de départ pour l’hémisynthèse de neuf analogues dont sept nouveaux. Ceci a permis de confirmer la structure de certaines communésines naturelles minoritaires détectées par LC-HRMS/MS mais non isolables. L’évaluation biologique de ces composés a été réalisée (cytotoxicité sur lignées cancéreuses humaines KB et MCF-7 et effet sur duodénum isolé de rat) et a permis d’établir les premières relations structures-activité de la série communésines. === One of the research areas carried out by the Mer-Molecules-Santé laboratory of the University of Nantes concerns the study of the chemodiversity of metabolites produced by marine fungal strains for the detection of potentially valuable compounds in therapeutics. The work carried out during this thesis focused on two marine fungal strains. The study of the metabolome of a Penicillium ubiquetum strain by coupling the OSMAC approach and a metabolomics study by LC-HRMS/MS revealed the CYA-EDM medium as particularly inducing the production of metabolites of interest. Mass spectrometry-guided purification from large scale cultures led to the isolation of nine merosesquiterpenes including two new compounds, two new analogs of the rare C25 steroids and dimorphecolic acid. In parallel, a marine strain of Penicillium expansum has been studied for its production of communesins, a series of complex indole alkaloids. The development of a purification protocol made possible to selectively isolate the major communesin A and B, starting materials for the semisynthesis of nine analogs, seven of which were new. This allowed to confirm the structure of some natural minor communesins detected by LC-HRMS/MS but not isolable. The biological evaluation of these compounds was carried out (cytotoxicity on human cancer lines KB and MCF-7 and effect on rat isolated duodenum) and allowed to establish the first structure-activity relationships in the communesin series.
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