Etude des mécanismes impliqués dans la reprogrammation de cellules cancéreuses non-souches en cellules souches cancéreuses induite par les radiations ionisantes dans le cancer du sein

• Main Author: Bailleul, Justine
• Other Authors: Lille 1
• Language: fr
• Published: 2018
• Subjects: Cellules souches cancéreuses; 571.978
• Online Access: http://www.theses.fr/2018LIL1S100/document

L'identification des cellules souches cancéreuses (CSC) dans les tumeurs hématologiques et solides a conduit à de nombreuses études fondamentales et translationnelles. Les cellules cancéreuses présentent cependant une certaine plasticité. En effet, les cellules cancéreuses non souches (non-CSC) différenciées peuvent générer des CSC en réponse à divers stimuli. Ainsi, la radiothérapie (RT) entraîne l'induction de CSC à partir de non-CSC, in vitro. Cette reprogrammation pourrait participer aux résistances aux traitements et aux récidives. Malgré tout, les mécanismes à l'origine de la reprogrammation restent méconnus, et il paraît essentiel d'identifier des cibles pour prévenir l'apparition de CSC. Pendant ma thèse, j'ai montré que le milieu de non-CSC irradiées induit la reprogrammation en CSC mammaires. J'ai pu voir que la RT entraîne la sécrétion spécifique de chimiokines, dont CXCL1 et CCL5. Leur inhibition et le traitement par protéine recombinante ont permis de montrer l'implication de CXCL1, CCL5 et leurs récepteurs dans la reprogrammation in vitro. De plus, l'inhibition in vivo de CXCL1 et CCL5, combinée à la RT dans un modèle murin de xénogreffes induit une augmentation de la survie. Enfin, l'analyse transcriptomique des bases de données cliniques a démontré une corrélation entre l’expression des chimiokines et leurs récepteurs avec des signatures de CSC et de sous-types plus agressifs dans le cancer du sein, et une survie sans métastases diminuée. Mes résultats indiquent un rôle des chimiokines dans la reprogrammation de non-CSC en CSC et qu'elles peuvent constituer de nouvelles cibles thérapeutiques, en combinaison avec les traitements traditionnels. === Cancer stem cells (CSCs) identification in hematologic and solid tumors has paved the way to many fundamental and translational studies. However, recent studies have highlighted cancer cells plasticity. Indeed, differentiated non-cancer stem cells (non-CSCs) can generate CSCs upon various stimuli. In particular, radiotherapy (RT) induces CSCs from non-CSCs, in vitro. This reprogramming could be involved in treatments resistance and recurrence risk. Nevertheless, reprogramming mechanisms remain unknown, and identification of new targets seems essential to prevent CSC emergence. During my PhD thesis, I have shown that media from irradiated non-CSCs induces mammary CSC reprogramming. I have demonstrated that RT lead to specific chemokines secretion, as CXCL1 and CCL5. Inhibition and recombinant proteins treatments allowed me to demonstrate the involvement of CXCL1, CCL5 and their receptors in in vitro reprogramming. Moreover, in vivo inhibition of CXCL1 and CCL5, combined with RT, lead to an increased survival, in a xenografted mouse model. Finally, transcriptomic analysis of chemokines and receptors expression from clinical databases has shown a correlation with signatures of CSCs and more agressive breast cancer subtypes, as well as a decreased metastasis-free survival. These findings denote the involvement of chemokines in non-CSCs reprogramming into CSCs in breast cancer, and the potential of chemokines to constitute new therapeutics targets, in combination with conventional anti-cancer treatments.