Conception, synthèse et évaluation in vitro de nouveaux agents perturbateurs vasculaires pour le traitement de l'arthrose

• Main Author: Cucca, Mélissa
• Other Authors: Clermont Auvergne
• Language: fr
• Published: 2018
• Subjects: VDA; Agents perturbateurs vasculaires; Arthrose; Ostéoarthrite; Angiogenèse; Néovascularisation; E7010; Combrétastatine A4; Oseoarthritis; Angiogenesis; Combretastatin A4
• Online Access: http://www.theses.fr/2018CLFAC008

L'angiogénèse est un phénomène vital dans de nombreux processus physiologiques tels que le développement embryonnaire ou la cicatrisation. Mais c'est aussi un processus pathologique impliqué dans la croissance des tumeurs malignes, dans le développement des métastases et dans des maladies telles que l'endométriose, la dégénérescence Maculaire liée à l'âge (DMLA) et l'arthrose. La néovascularisation pathologique est dense et désordonnée contrairement à la néovascularisation physiologique, ce qui en fait une cible thérapeutique attrayante. Les agents perturbateurs vasculaires (VDA) sont une nouvelle classe de molécules bioactives qui détruisent sélectivement la néovascularisation tumorale et arrêtent l'apport sanguin aux tumeurs solides, provoquant une nécrose tumorale étendue. Parmi les VDA, les agents se liant à la tubuline sont principalement représentés. Le processus d'angiogénèse au sein de l'arthrose ainsi que le mode d'action des VDA nous amène a envisager l'utilisation de ses derniers en tant que nouveau traitement anti-arthrosique. Dans la recherche de nouveaux scaffolds VDA, nous avons d'abord comparé les activités biologiques de plusieurs VDA. Une classe en particulier a attiré notre attention sur laquelle seules quelques études avaient été menées. Cela nous a permis de sélectionner des pistes avec un espace chimique exploitable pour concevoir des scaffolds originaux. Cette thèse présentera les analogues qui ont été synthétisés, leur viabilité cellulaire sur les HUVEC (cellules endothéliales de la veine ombilical humaine) et leur activité sur l'inhibition de la polymérisation de la tubuline (ITP). === Angiogenesis is a vital phenomenon in many physiological processes such as embryonic development or wound healing. But it is also a pathological process involved in the growth of malignant tumors, in the development of metastases and in diseases such as endometriosis or age-related macular degeneration (AMD) and osteoarthritis. Pathological neovasculature is dense and disordered in contrast to physiological neovasculature, which makes it an attractive therapeutic target. Vascular Disrupting Agents (VDA) are a new class of bioactive molecules that selectively destroy tumour neovasculature and shut down blood supply to solid tumours, causing extensive tumour cell necrosis.1 Among small molecule VDAs, tubulin-binding agents are mostly represented. The process of angiogenesis within osteoarthritis as well as the mode of action of VDA leads us to consider the use of its last as a new anti-osteoarthritis treatment. In the search for novel VDA scaffolds, we first compared the biological activities of several VDA. One class in particular attracted our attention on which only a few studies had been conducted. This allowed us to select leads with exploitable chemical space to design original scaffolds. These thesis will present analogs which were synthesized, their cell viability on HUVEC (human umbilical vein endothelial cells) and their activity on tubulin polymerization inhibition (ITP).