Contrôle métabolique de la production et de la clairance des monocytes dans les pathologies inflammatoires

• Main Author: Viaud, Manon
• Other Authors: Côte d'Azur
• Language: fr
• Published: 2018
• Subjects: Monocytes; Macrophages; Inflammation; Immuno-métabolisme; Efferocytose; Immuno-metabolism; Efferocytosis
• Online Access: http://www.theses.fr/2018AZUR4033/document

La myélopoïèse est finement régulée au niveau métabolique. Les cellules myéloïdes (monocytes et macrophages) sont au centre de nombreuses pathologies. Ma thèse étudie le rôle du métabolisme des cellules myéloïdes dans les pathologies inflammatoires. Je me suis intéressée au métabolisme du cholestérol dans la prolifération anarchique des monocytes (cancérisation) et j’ai étudié des mutations du transporteur ABCA1 (ATP-Binding Cassette A1) impliqué dans l’efflux de cholestérol, qui sont à l’origine d’une prolifération accrue des monocytes, soulignant l’impact du métabolisme lipidique dans la régulation de la prolifération cellulaire. Le métabolisme du glucose est lui aussi impliqué dans la régulation de la myélopoïèse. Nous avons étudié le rôle du transporteur au glucose, Glut-1, dans l’athérosclérose, qui est une pathologie inflammatoire chronique. Dans ce contexte, les CSH et les progéniteurs myéloïdes sur-expriment le transporteur Glut-1, induisant une monocytose, permettant l’accumulation de macrophages dans les lésions. La déficience en Glut-1 prévient la monocytose et le développement des plaques d’athérosclérose. Je me suis intéressée au rôle de la lipase acide lysosomale (LIPA) dans la phagocytose des cellules apoptotiques (efferocytose) par les macrophages, où une grande quantité de cholestérol ingérée doit être dégradée. LIPA en est un acteur central. L’inhibition de cette enzyme provoque un stress oxydatif mitochondrial, et active l’inflammasome NLRP3, contribuant à une inflammation chronique. Cela réduit aussi l’activation des Liver-X-Receptor et induit un défaut d’efferocytose des macrophages, ce qui participe à l’apparition d’une inflammatoire chronique. === Myeloid cells are produced by hematopoiesis, from hematopoietic stem cells (HSCs), a metabolically fine-tuned process. In chronic inflammatory diseases, an increased amount of monocytes is observed (monocytosis). My thesis focuses on the role of myeloid cells metabolism in chronic inflammatory diseases. We focused on the impact of cholesterol metabolism alterations into the anarchic proliferation of monocytes (carcinogenesis). Novel somatic mutations in the cholesterol efflux transporter ATP-Binding Cassette A1 induce carcinogenesis of monocytes, highlighting the impact of cholesterol efflux pathway in monocyte proliferation. I studied glycolysis in atherosclerosis, a chronic inflammatory disease. HSCs and myeloid progenitors exhibited higher Glut-1 expression in a murine model of atherosclerosis, with an enhanced accumulation of macrophages into lesions. A partial deletion of Glut-1 reduced HSCs and progenitors proliferation, limiting monocytosis and atherosclerotic plaques development. I studied the role of lysosomal acid lipase (LIPA) in the phagocytosis of apoptotic cells (efferocytosis). When a macrophage phagocytized an apoptotic cell, an important amount of cholesterol has to be degraded. LIPA is a key player in this process. When LIPA is inhibited, we observed a reduced production of 25- and 27-hydroxycholesterol, leading to an increased mitochondrial oxidative stress, which activated NLRP3 inflammasome activation and a reduced LXR activation. LIPA inhibition leads to a defective efferocytosis in vitro and in vivo. LIPA enzyme is essential to prevent metabolic inflammation by maintaining effective efferocytosis.