Rôle des chimiokines adipocytaires dans la dissémination locale et à distance du cancer de la prostate : un nouvel axe liant cancer et obésité

• Main Author: Guerard, Adrien
• Other Authors: Toulouse 3
• Language: fr
• Published: 2017
• Subjects: Cancer de la prostate; Métastase osseuse; Adipocytes; Moelle osseuse; Adipocytes médullaires; Chimiokine; Obésité; Vieillissement
• Online Access: http://www.theses.fr/2017TOU30257/document

La prostate est entourée de tissu adipeux périprostatique (TAPP), séparée de celui-ci uniquement par une fine barrière de collagène appelée la capsule prostatique. En clinique, l'infiltration du TAPP par des cellules tumorales est l'un des principaux critères histologiques de mauvais pronostic suggérant que le TAPP (en particulier les adipocytes) pourrait être un acteur clé de l'agressivité du cancer de la prostate. Dans un premier temps, nous avons identifié une chimiokine adipocytaire (CCL7) et un de ses récepteur (CCR3) qui contribuent à la dissémination des cellules cancéreuses à l'extérieur de la prostate. En effet, à travers des approches in vitro et in vivo, nous avons montré que l'inhibition de l'axe CCR3/CCL7 diminue la dissémination locale du cancer de la prostate avec un effet plus prononcé en conditions d'obésité. De plus, l'expression de ce récepteur est associée à l'agressivité tumorale et à la rechute chez les patients. Au-delà de la dissémination locale, une des complications du cancer de la prostate les plus graves et les plus dures à traiter reste la dissémination métastatique osseuse. Fort des résultats obtenus dans la première partie de notre travail, nous avons voulu savoir si les adipocytes médullaires présents au niveau du site métastatique osseux étaient capable d'attirer les cellules tumorales par les mêmes mécanismes que le TAPP. En utilisant des échantillons d'adipocytes médullaires issus de patients lors d'approches in vitro, nous avons pu montrer que les adipocytes médullaires présentent un phénotype différent de ceux du TAPP et qu'ils sécrètent la chimiokine CCL7 en quantité bien plus élevée. Cette dernière va ainsi induire la migration des cellules tumorales prostatiques vers le site osseux suivant un axe CCR3/CCL7. En inhibant cet axe, nous avons pu montrer in vivo et in vitro le potentiel de cet axe comme cible thérapeutique, puisqu'il nous a permis d'empêcher spécifiquement la formation de métastases osseuses. Nous avons pu confirmer l'importance de l'axe CCR3/CCL7 dans le cancer de la prostate métastatique par des méta-analyses cliniques et des études sur des tumeurs de patients. Enfin, nous avons pu montrer que les modifications physiopathologiques des adipocytes comme l'obésité et le vieillissement tous deux considérés comme des facteurs de risque du cancer de la prostate, augmentent fortement la migration induite par les adipocytes médullaires. En conclusion, nos résultats montrent que les adipocytes périprostatiques et médullaires sont capables d'influencer la progression du cancer de la prostate en favorisant, via la sécrétion de chimiokines, le franchissement de la capsule prostatique puis la dissémination métastatique osseuse. L'ensemble de ces mécanismes est amplifié en conditions d'obésité ou de vieillissement ce qui permet de proposer de nouveaux mécanismes moléculaires à l'émergence de cancers plus agressifs chez ces patients. Ainsi notre travail a permis d'identifier l'axe CCR3/CCL7 comme un axe majeur dans la dissémination du cancer de la prostate induite par le tissu adipeux, intervenant aussi bien au niveau local qu'au niveau métastatique. === Prostate is surrounded by periprostatic adipose tissue (PPAT), only separated by a thin layer of collagen called prostatic barrier. Infiltration through PPAT and prostatic barrier crossing by tumor cells are known as major histological and clinical bad prognosis factors. These observations suggest a key role of PPAT (and mainly adipocytes) in prostate cancer development and invasiveness. First, we identified a chemokine secreted by adipocytes (CCL7) and its associated receptor (CCR3) that contribute to local dissemination of prostate cancer cell and lead them to leave the prostate. Thus, using in vitro and in vivo approach, we showed that the inhibition of CCR3/CCL7 axis decreases local dissemination of prostate cancer with an enhanced effect in obesity context. Moreover, CCR3 expression has been associated to tumor aggressiveness and relapse on patient samples. Beyond local dissemination, bone metastasis is one of the major and deadliest complication of prostate cancer, with only few treatments available. Regarding results obtained in our first work on local dissemination, we focused on medullary adipocytes contained in bone marrow and study whether or not they could chemoattract prostate cancer cells just as PPAT in local dissemination. Using medullary adipocytes samples from patients and in vivo approach, we showed that medullary adipocytes expressed a unique phenotype different from PPAT adipocytes and that they secrete high level of CCL7. This chemokine will lead to directed migration of prostate cancer cells towards bone metastatic site through CCR3/CCL7 axis. By inhibiting this axis, we observed a specific inhibition of bone metastases formation both in vitro and in vivo, highlighting the therapeutic potential of this axis. We confirmed the main impact of CCR3/CCL7 axis in prostate cancer metastases, using clinical meta-analysis and studies on tumors from patients. Finally, we showed that physiopathological modifications of adipocytes, such as obesity and aging, which are both considered as prostate cancer bad prognosis factors, increase the chemoattraction of prostate cancer cells induced by medullary adipocytes secretions. As a conclusion, our results highlight that periprostatic adipocytes and medullary adipocytes can influence prostate cancer progression by secreting chemokines and leading to prostatic barrier crossing and bone metastatic dissemination. These mechanisms are enhanced in obesity and aging context. This allow us to suggest a new molecular mechanisms enhancing cancer aggressiveness. Thus, our work allowed us to identify CCR3/CCL7 axis as a major axis in the dissemination of prostate cancer induced by adipocytes secretions, acting on both local and metastatic level.