Evolution et modélisation de processus biologiques : application à la régulation de la compétence naturelle pour la transformation génétique bactérienne chez les streptocoques

• Main Author: Weyder, Mathias
• Other Authors: Toulouse 3
• Language: fr
• Published: 2017
• Subjects: Streptococcus pneumoniae; Modélisation mathématique; Réseau de régulation; Compétence bactérienne; Réseaux de Petri; Equations différentielles ordinaires; Mathematical modeling; Regulatory network; Bacterial competence; Petri net model; Ordinary differential equations
• Online Access: http://www.theses.fr/2017TOU30021/document

Afin de faire face à différents types de stress et s'adapter à de nouveaux environnements, les bactéries ont développé de nombreux mécanismes génétiquement régulés. La compétence pour la transformation naturelle est un processus qui favorise le transfert horizontal de gènes. Si les espèces phylogénétiquement éloignées partagent des mécanismes conservés d'intégration et de remaniement de l'ADN, les circuits de régulation de la compétence ne sont toutefois pas universels mais adaptés au mode de vie de chaque espèce. Chez les bactéries Gram-positives, les cascades de régulation de Streptococcus pneumoniae et Bacillus subtilis sont les mieux documentées. Si de nombreux modèles mathématiques ont été établis pour étudier différents aspects de la régulation des compétences chez B. subtilis, un seul modèle à échelle de population a été développé pour S. pneumoniae, il y a plus de dix ans, sur la base d'hypothèses contestées par de nouvelles données expérimentales. Nous avons développé, chez S. pneumoniae, un modèle fondé sur la connaissance de la régulation de la compétence qui intègre les éléments biologiques essentiels connus à ce jour. La cohérence structurelle de la topologie du réseau est confirmée par le formalisme des réseaux de Petri. Le réseau est ensuite transformé en un ensemble d'équations différentielles ordinaires pour étudier son comportement dynamique. La cinétique des protéines a été estimée en utilisant des données de luminescence et l'estimation des paramètres a été contrainte à partir des connaissances disponibles. Après avoir testé des modèles alternatifs, nous avons proposé l'existence d'un produit de gène tardif supplémentaire pouvant inhiber l'action de ComW, l'activateur du facteur sx. Nous apportons également un nouvel éclairage sur cette cascade de régulation en prédisant la cinétique de composantes du système qui pourraient être impliquées dans des comportements spécifiques. Ce modèle consolide les connaissances expérimentales acquises sur la régulation de la compétence chez S. pneumoniae. De plus, il peut être appliqué aux autres espèces de streptocoques appartenant aux groupes mitis et anginosus puisqu'ils partagent le même circuit régulateur. À l'échelle populationnelle, la transition vers l'état de compétence se produit d'abord dans une sous-population de cellules et se propage ensuite dans toute la population par contact physique cellule à cellule. En permettant la simulation du comportement d'une cellule individuelle, le modèle pourra servir de module dans la conception d'un modèle d'une population bactérienne composée de cellules hétérogènes. === Bacteria have evolved many types of genetically induced mechanisms to face different types of stresses and to adapt to new environments. Competence for natural transformation is one such process that promotes horizontal gene transfer. If phylogenetically distant species share conserved uptake and processing apparatus, competence regulatory circuits are not universal but adapted to every species' lifestyle. In Gram-positive bacteria, Streptococcus pneumoniae and Bacillus subtilis regulatory cascades are the best documented. If many mathematical models have been established to study different aspects of competence regulation in B. subtilis, only one population-scaled model has been developed for S. pneumoniae, a decade ago, based on hypotheses that are challenged by new experimental data. We develop, in S. pneumoniae, a knowledge-based model of the competence regulation at cell level that integrates the enriched biological knowledge acquired to date. The structural consistency of the network topology is confirmed using Petri net formalism. The network is further turned into a set of ordinary differential equations to study its dynamics behavior. Protein kinetics are estimated using time-series luminescence data and other parameter estimations are constrained according to available knowledge. We point out some gap in competence shut-off knowledge, and, after testing alternative models, we predict the requirement of a yet unknown late com gene product inhibiting the action of ComW, the ?x factor activator. We also bring new insights into this regulatory cascade by predicting the system components that might be involved in specific experimental behavior. Our model consolidates the experimental knowledge acquired on competence regulation in S. pneumoniae. Moreover, it can be applied to the other streptococci species belonging to the mitis and anginosus groups since they shared the same regulatory circuit. In the population, the competence shift happens first in a subpopulation of cells and spreads into the whole population through cell to cell contact. Allowing simulation of individual cell behavior, our model will provide a brick for the design of a population-scale model composed of heterogeneous cells.