| Summary: | Les récepteurs pentamériques canaux (pLGICs) sont des récepteurs neuronaux impliqués dans la neurotransmission rapide et qui comprennent les récepteurs suivants : nAchR, GABAR, GlyR or 5HT3R. Lorsqu’ils ne fonctionnent pas correctement ils sont impliqués dans des pathologies comme Alzheimer ou Parkinson. Dans cette étude, nous avons réalisé des simulations de dynamique moléculaire d’un homologue procaryote des pLGICs. Grâce à l’analyse de 2.5 us de simulation nous avons pu capturer la fermeture complète dudit récepteur et décrire un mécanisme de gating. Ce mécanisme en deux étapes, 1) twisting puis 2) blooming semble compatible avec tous les pLGICs. Dans un second temps, nous avons utilisé notre connaissance du mécanisme de gating afin de faire des calculs d’énergie libre le long du twisting, pour différents complexes protéine/ligands. De cette façon, nous avons pu discriminer entre des ligands actifs et inactifs et ainsi fournir des pistes pour le design de nouveaux traitements. === Pentameric ligand gated ion channels (pLGICs) are brain receptors involved in fast neurotransmission and include nAchR, GABAR, GlyR or 5HT3R. When dysfunctioning, they are involved in diseases such as Alzheimer’s and Parkinson’s. In this study we have performed molecular dynamic simulations of an eukaryotic homologue of the pLGICs (GluCl) to understand the gating mechanism of pLGICs. Thanks to the analysis of two 2.5 us long simulations in which we could capture the full closing of the receptor we described in great details a gating mechanism in two steps, first twisting then blooming, that we believe applicable to the whole pLGICs family. In a second time we used our description of the gating mechanism to perform free energy calculations along the twisting reaction coordinate, for various ligands in complex with GluCl. Doing so we could show a significant difference between IVM-bound and non-bound states and provide hints for the design of new treatments.
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