Reversal strategies within the lateral habenula to ameliorate depressive-like behaviors

• Main Author: Tchenio, Anna
• Other Authors: Paris 6
• Language: en
• Published: 2017
• Subjects: Habénula latérale; Dépression; Séparation maternelle; Récepteurs métabotropiques GABABR; G Protein-Coupled Inwardly-Rectifying Potassium Channels; Électrophysiologie; Lateral hebenula; Depression; Maternal separation; 573.8
• Online Access: http://www.theses.fr/2017PA066301/document

L’agression de l'organisme par un agent physique, psychique ou émotionnel déclenche une réponse physiologique et comportementale qui permet à un individu de se prévenir du danger et de maintenir sa survie. Le système nerveux central a depuis longtemps été identifié comme un majeur acteur de cette réponse adaptative. Cependant, une exposition prolongée au stress conduit à des adaptations cellulaires et des réadaptations de circuits neuronaux qui contribuent à l'émergence de troubles neuropsychiatriques. L’interaction entre le système dopaminergique (DA) et sérotoninergique (5HT) a été impliquées dans ces réarrangements physiologiques et pathologiques qui influencent les comportements motivationnels de l'individu face à une menace. Fait intéressant, l'habenula latérale (Hbl), une région du cerveau très conservée entre les espèces, contrôle directement et indirectement les systèmes DA et 5HT, et son activité est modulée par des stimuli aversifs chez les humains et les animaux. De plus, l'activité de la Hbl est augmentée chez des modèles animaux de la dépression ou lors de l'induction d'un épisode dépressif chez des patients humains. Inversement, l’emploie de stratégies ayant pour cible la Hbl permettent d’améliorer certains symptômes dépressifs à la fois chez les modèles animaux de dépression et chez l’homme. Ainsi, la dérégulation de l’Hbl pourrait jouer un rôle dans l'apparition de symptômes dépressifs. Cependant, les changements moléculaires et cellulaires précoces qui occurrent au niveau de Hbl suite à l'exposition continue à un environnent aversifs restent peu connus. De plus, la plupart des modèles animaux utilisés pour interroger le rôle de Hbl dans l'état dépressif implique une exposition répétée de l’animal à des stimuli douloureux. Si la fonction de l’Hb est aberrante lors d’une exposition chronique à d’autre type de stress reste méconnu. Dans mon travail de thèse, je me suis intéressée aux adaptations cellulaires et moléculaires au niveau des neurones Hbl suite à l’exposition de différents types d'expériences aversives et leurs relatives importances pour l'expression de symptômes dépressifs. Plus précisément, je présente dans ce manuscrit, les résultats d'un premier travail qui vise à identifier les adaptations cellulaires et moléculaires de Hbl suite à l’exposition de souris à des chocs électriques et leurs rôles dans l'émergence de symptômes dépressifs. Cette étude montre que l’exposition à de brefs aléatoires chocs électriques entraine une diminution de l’expression de surface de récepteur métabotropiques gamma-aminobutyrate B (GABABRs), et par conséquent une diminution de leur fonction au niveau des neurones de l’Hbl. GABABR est un récepteur métabotropique couplé à la protéine Gi, il hyperpolarise les neurones de l’Hbl 4.par l'activation du canal potassique GIRK. La diminution de la signalisation GABABR-GIRK est accompagnée par une augmentation de l'activité de la protéine phosphatase 2 (PP2A), reconnue pour induire l’endocytose du complexe GABABR-GIRK. GABABR-GIRK contrôle étroitement l'activité Hbl, et par conséquent une diminution de leurs fonctions conduit à l’hyperexcitabilité des neurones de l’Hbl. En adoptant des stratégies visant à restaurer spécifiquement la signalisation GABABR-GIRK dans l’Hbl, telle que la surexpression GIRK, ou l'inhibition pharmacologique locale de l'activité PP2A, nous avons observé une amélioration de certains symptomes « dépressifs », établissant ainsi un lien causal entre l’aberrante diminution du signal GABABR et certain aspect de l’état dépressifs. === Prolonged exposure to aversive stimuli leads to cellular and circuit adaptations that contribute to the emergence of neuropsychiatric disorders such as depression. Interactions between the dopaminergic (DA) and the serotoninergic (5HT) systems have been implicated in these pathological adaptations ultimately influencing motivated behaviors. Interestingly, the lateral habenula (LHb), an ethologically well-conserved epithalamic region, directly and indirectly controls DA and 5HT systems, and its activity is modulated by aversive events in both humans and animals. Moreover, the activity of the LHb increases in animal models of depression and depressed human patients. Conversely, strategies that locally target the LHb have been shown to reverse depressive-like symptoms both in animal models and in humans. Altogether, this led to the hypothesis that LHb dysregulation could play a role in the emergence of depressive like symptoms. However, little is known about the early cellular and molecular adaptations that occur within the LHb after exposure to aversive events. Moreover, most of the animal models employed to interrogate the LHb role in depressive states used acute painful stimuli; whether LHb function becomes aberrant after chronic exposure to painless stressors remain elusive. In my thesis work, I explored the precise cellular and molecular adaptations of LHb neurons following exposure to different kind of unpredictable aversive experiences, and their importance for the expression of depressive like symptoms.More precisely, I will present the results of an initial work aiming to identify early cellular and molecular adaptations within the LHb following unpredictable stimuli and their importance for the emergence of depressive symptoms. This study shows that unpredictable foot-shocks lead to decreased surface expression and function of the gamma-aminobutyrate receptor (GABABR), a metabotropic receptor that hyperpolarizes LHb neurons through the activation of the G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channels (GIRKs). This decrease of GABABR-GIRK signaling went along with an upregulation of the activity of the protein phosphatase 2 (PP2A), which is a well-known down-regulator of GABAB-GIRK complex surface expression. GABABR-GIRK signaling tightly controls LHb activity, and its downregulation consequently leads to aberrant hyperexcitability of LHb neurons. Using specific strategies to restore the GABABR-GIRK signaling within the LHb, such as GIRK overexpression, or local pharmacological inhibition of PP2A activity, we were able to ameliorate depressive like states following unpredictable foot-shocks. The second study allowed instead to establish the cellular adaptations within the LHb following a chronic non-painful aversive experience and during a critical developmental period. I showed that exposure to maternal separation in childhood (MS mice) also leads to depressive like symptoms together with a hyperexcitability of LHb neurons. This stress-driven increase in LHb activity was causally linked to a decrease of the GABABR-GIRK signaling. Moreover, using diverse reversal strategies such as chemogenetics or a therapeutically-relevant intervention such as Deep Brain Stimulation (DBS), we could selectively decrease LHb neuronal activity and consequently ameliorate the depressive like symptoms, suggesting a causal link between these two phenotypes.Altogether, the work presented in this thesis suggests that LHb neuronal hyperexcitability could represent a common substrate necessary for the expression of certain aspects of the depressive like state and further supports its relevance as a potential target in the treatment of this disorder.