| Summary: | La protéine RAD51 est l’un des acteurs majeurs des mécanismes de la résistance et de la reconstruction des cellules cancéreuses. La modulation de son activité ouvre une nouvelle voie dans la lutte contre le cancer. De nouveaux inhibiteurs potentiels de RAD51 ont été recensés, notamment, les dérives du stilbène disulfonique (SD). Dans cette thèse, nous étudions ces inhibiteurs dans différents milieux (solvant et protéine). La première partie de cette thèse est dédiée à l’étude des propriétés physico-chimiques en solution des dérivés SD. À l’aide de spectres optiques expérimentaux et de simulations par calculs quantiques (DFT et TD-DFT), nous avons montré que les SD se présentent sous leur forme dianionique en condition physiologique et la prise en compte du couplage vibronique est cruciale pour simuler des bandes des spectres d’absorption. La seconde partie se focalise sur la modélisation du complexe SD2- en interaction avec la protéine de transport albumine sérique humaine (ASH), qui joue un rôle prépondérant dans le transport de molécule au sein du corps humain. Elle apparaît être un excellent candidat pour acheminer des inhibiteurs SD2- vers les cellules cancéreuses. Sans donnée cristallographique du complexe ASH-SD2-, la modélisation moléculaire est le seul outil prédictif utilisable pour obtenir des données structurales, et nous avons associé ici des méthodes de docking moléculaire et de dynamique moléculaire. Cette méthodologie nous a permis (i) d’identifier le(s) résidu(s) important(s), (ii) d'évaluer les énergies d'interaction par des calculs MM-GBSA et (iii) d'identifier les sites d’accueil les plus adéquats pour les composés de type SD2-. === In this PhD thesis, the SD behavior is studied in various environments (in solution and within protein). In the first part, the physico-chemical properties of SD molecules in solution are explored in a joint experimental and theoretical (DFT and TD-DFT) investigation. The latter demonstrates the dianionic nature of SD compounds in physiological conditions and indicates that accounting for vibronic coupling is crucial to reproduce the bandshape of the absorption spectra. The second part is focused on the modeling of SD2- complexes within a carrier protein, the human serum albumin (HSA), which is essential for the drug transport process through the human body. HSA appears to be an excellent candidate to carry SD2- compounds into cancer cells. Without any cristallographic structure of HSA-SD2- complex, molecular modelling is the only predictive tool to obtain structural data. We performed molecular docking and molecular dynamic methodology to (i) identify the key residues, (ii) investigate the complex energies by MM-GBSA calculations and (iii) determine the most potent binding sites to host SD2- derivatives.
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