Summary: | Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont considérées comme des pathologies multifactorielles. Chez la souris, l’implication de la voie de signalisation de l’IL-7 est établie mais les interprétations restent souvent compliquées à cause de la lymphopénie associée. Chez l’homme, les recherches sont limitées et l’impact du blocage de la voie de l’IL-7 reste peu connu. Dans un premier temps, nous avons déterminé via des méta-analyses l’augmentation de la voie de signalisation de l’IL- 7 chez les patients non répondeurs aux traitements actuels (anti- TNF). De plus, nous avons mis en évidence que cette voie de signalisation était accumulée avant traitement aux anti-TNF chez les patients non répondeurs. En outre, nous avons validé par RT-qPCR, l’augmentation de cette voie ainsi que la corrélation avec l’inflammation, les intégrines α4β7 et la voie du TNF. In vitro, nous avons démontré que l’IL-7 humaine surrégule de façon spécifique chez l’homme et non chez la souris les intégrines α4β7 sur les cellules T effectrices par l’intermédiaire du facteur de transcription CREB. In vivo, dans un modèle de colite chez la NSG humanisée, nous avons déterminé que l’utilisation d’un anti- IL-7Rα était autant efficace que l’utilisation d’un anti-α4β7 afin de prévenir le développement de la colite. Alors que, dans un modèle d’inflammation générale de GVHD chez la NGS humanisée, seul l’anti-IL-7Rα prévient l’infiltration des cellules T dans le colon. Ex-vivo, après 24h de culture des biopsies de patients MICI avec un anti-IL-7Rα, nous avons pu mettre en évidence de façon spécifique, l’action locale et rapide de la diminution de la sécrétion de l’INF-γ. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence l’implication de la voie de l’IL-7 dans le maintien des cellules mémoires dans un modèle de DTH chez le PNH. L’utilisation d’un anticorps-anti-IL-7Rα a une efficacité in vivo sur le blocage des cellules mémoires passant par le blocage de pSTAT5. Ce blocage induit une délétion clonale antigène-spécifique des clones T mémoires ayant répondu sous traitement, expliquant l’effet protecteur à très long terme (> 1 an) malgré des restimulations antigéniques chroniques mensuelles. Dans l'ensemble, nos résultats justifient une thérapie anti-IL-7Rα qui pourrait offrir une nouvelle opportunité thérapeutique pour prévenir la rechute et fournir une approche thérapeutique pour le rétablissement de la tolérance dans les MICI === Chronic inflammatory bowel disease is considered as amultifactorial disease. In mice, the involvement of the IL-7 signaling pathway is established but interpretations often remain complicated due to the presence of lymphopenia. In humans, research is limited and the impact of a blockade on the IL-7 pathway is unknown. First of all, we determined with meta-analyzes that the accumulation of the IL-7 signaling pathway in patients not responding to current treatments (anti-TNF). In addition, we showed that this signaling pathway was accumulated before treatment with anti-TNF in non-responding patients. In addition, RT-qPCR validated the accumulation of this pathway as well as the correlation with inflammation, α4β7 integrins and the TNF pathway. In vitro, we demonstrated that human IL-7 specifically up-regulates α4β7 integrins in effector T-cells through the transcription factor CREB in humans and not in mice. In vivo, in a humanized NSG colitis model, we determined that the use of an anti-IL-7Rα was as effective as the use of an anti-α4β7 to prevent development of colitis. While, in a generalized GVHD inflammation model in humanized NGS mice, only anti-IL-7Rα prevents T-cell infiltration into the colon. Ex-vivo, after 24h of biopsy culture from MICI patients with an anti-IL-7Rα, we were able to demonstrate in a specific way, the local and rapid action of the INF-γ secretion decrease. Secondly, we highlighted the involvement of the IL- 7 pathway in the maintenance of memory cells in a DTH model in PNH. Anti-IL-7Rα antibody utilization has an efficacy in vivo on blocking memory cells by pSTAT5 blockade. This blocking induces an antigen-specific clonal deletion of the T-clones which responded under treatment, explaining the very long-term protective effect (> 1 year) in spite of monthly chronic antigenic re-stimulations. Overall, our findings warrant anti-IL-7Rα therapy that could provide a new therapeutic opportunity to prevent relapse and provide a therapeutic approach for restoring tolerance in IBD.
|