Développement de nouveaux rodonticides : la stéréochimie au service de l’écocompatibilité

• Main Author: Damin, Marlène
• Other Authors: Lyon
• Language: fr
• Published: 2017
• Subjects: Rodonticide; VKORC1; Stéréochimie; Pharmacocinétique; Rodenticide; Stereochemistry; Pharmacokinetic; 610
• Online Access: http://www.theses.fr/2017LYSE1026

Les rodonticides anticoagulants (AR) sont utilisés depuis les années 40 pour lutter contre les rongeurs. Seulement quelques années après leur commercialisation des cas de résistances ont été décrits. Les mécanismes à l'origine de ces résistances sont relativement bien décrits chez le rat brun et la souris domestique mais très peu chez le rat noir. Une étude de terrain a permis de mettre en évidence 8 mutations codantes du gène Vkorc1 chez le rat noir responsable d'un possible phénotype résistant. Actuellement, les résistances concernent surtout les AR de 1ère génération. Ainsi, les AR de 2nde génération qui sont encore actifs chez les rongeurs résistants sont de plus en plus utilisés. Cependant, en raison de leur longue rémanence tissulaire, ils sont responsables de phénomènes d'intoxication de la faune non cible. Face à ce problème majeur, une nouvelle génération d'anticoagulants plus écocompatible doit être développée. Ce travail propose une méthode pour le développement d'une 3ème génération d'AR en retravaillant la 2nde génération via le concept de la stéréochimie. En effet, les AR de 2nde génération sont un mélange de diastéréoisomères qu'il est possible de séparer. Les propriétés biologiques et toxicocinétiques des diastéréoisomères de chacune des molécules actuellement sur le marché ont été étudiées. Systématiquement, l'un des deux couples de diastéréoisomères est éliminé beaucoup plus rapidement que l'autre. Ainsi, le développement d'appâts enrichis avec le couple de diastéréoisomères les moins persistants, permettrait de réduire les risques écotoxicologiques associés à leur utilisation === Anticoagulant rodenticides (AR) have been used since the 1940s to control rodents. Only a few years after their commercialization, cases of resistance have been described. The mechanisms responsible for these resistances are relatively well described in brown rats and domestic mice but approximately unknown in black rats. A field study performed in France and Spain revealed 8 coding mutations of the Vkorc1 gene in black rat populations responsible for a possible resistant phenotype to 1st generation ARs essentially, as described for other rodents. 2nd generation ARs still active in resistant rodents are thus increasingly used. However, due to their long tissue persistence, their use is associated with an increased risk of secondary poisoning of wildlife. Faced to this major problem, a new generation of more ecofriendly anticoagulants must be developed. This work proposes a method for the development of a 3rd generation of AR by revisiting the 2nd generation AR based on the stereochemistry. Indeed, 2nd generation ARs are a mixture of diastereomers that can be easily separated. The biological and toxicokinetic properties of the diastereoisomers of each of the molecules currently on the market have been studied. Systematically, one of the two pairs of diastereoisomers is eliminated much faster than the other. Thus, the development of baits enriched with the pair of less persistent diastereoisomers would reduce the ecotoxicological risks associated with their use