Rôle des modifications post-traductionnelles dans le processus d’agrégation de la protéine Tau

• Main Author: Despres, Clément
• Other Authors: Lille 1
• Language: fr; en
• Published: 2017
• Subjects: RMN; 572.633
• Online Access: http://www.theses.fr/2017LIL10083/document

L’analyse histologique de cerveaux des patients atteints par la maladie Alzheimer met en évidence deux lésions moléculaires majeures : les plaques amyloïdes extraneuronales et les structures fibrillaires intra-neuronales. Alors que les premières sont constituées par l’agrégation du peptide Aβ, les fibres intra-neuronales, aussi appelées PHFs, sont essentiellement formées par l’agrégation de la protéine Tau hyperphosphorylée. De nombreuses études ont démontré une corrélation positive entre l’hyperphosphorylation de la protéine Tau, la progression de la dégénérescence neurofibrillaire de manière spatio-temporelle dans le cerveau et le stade de la maladie mais, à ce jour, le mécanisme moléculaire liant la phosphorylation et l’agrégation pathologique reste inconnu. De plus, par l’absence de structure tridimensionnelle, la protéine Tau est une cible privilégiée d’un grand nombre d’enzymes telles que les kinases, acétyl- et glycosyl-transférases... impliquées dans la modification post-traductionnelle (MPT) de la protéine. Le rôle de ces autres modifications dans le processus agrégatif n’est pas encore clairement établi et mérite d’être étudié. De plus, l’identification de ces différentes modifications nous a amené à nous interroger sur le dialogue potentiel avec la phosphorylation et leur impact sur l’agrégation de la protéine Tau. Dans ce contexte, par différentes approches in vitro, nous avons étudié le rôle de trois modifications clés de la protéine Tau : la phosphorylation (Ser/Thr), l’acétylation (Lys) et l’O-GlcNAcylation (Ser). === The brains of patients with Alzheimer’s disease (AD) are characterized at the molecular level by two different lesions: extraneuronal amyloid plaques and intraneuronal tangles. Both contain fibrillary structures: the former is composed of insoluble Aβ peptides and the tangles contain paired helical filaments (PHFs) made of Tau proteins as the main contituent.It has been established that Tau is is found in an hyperphosphorylated state in PHFs. Numerous studies have demonstrated a positive correlation between hyperphosphorylation of Tau, progression of neurofibrillary degeneration through the brain and stages of the disease but the molecular mechanisms underlying Tau hyperphosphorylation and aggregation in AD are currently unknown. Moreover, due to its intrinsically disordered nature, Tau displays an increased accessibility for lots of modifying enzymes such as kinases, acetyl- and glycosyl-transferases…which are responsible for Tau post-translational modifications (PTMs). The role of these modifications in the pathological aggregation process of Tau protein remains unclear and has to be elucidated. Moreover, identification of these PTMs raises the question of the potential crosstalk with phosphorylation on the pathological aggregation of Tau. In this context, by using different in vitro approaches, we have studied the role of three major modifications of Tau: phosphorylation (Ser/Thr), acetylation (Lys) and O-GlcNAcylation (Ser).