Formation de liaisons carbone-azote : application à la synthèse de benzazoles et de produits naturels marins bioactifs

• Main Author: Corbin, Mathilde
• Other Authors: Université Paris-Saclay (ComUE)
• Language: fr
• Published: 2016
• Subjects: Synthèse totale; Benzosceptrines; Méthodologie de synthèse; Chimie médicinale; Dihydrobenzoimidazopyridinone; Cyclobutane; Imidazoles; Total synthesis; Benzosceptrins; Synthesis methodology; Medicinal chemistry; Cyclobutene
• Online Access: http://www.theses.fr/2016SACLS324/document

Ce manuscrit décrit des approches synthétiques de la benzosceptrine, pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) d'origine marine, via la création de liaisons C-N et une photodimérisation [2+2]. La synthèse totale de cette molécule originale et unique présente plusieurs challenges : la construction du motif benzo-bis-2-aminoimidazole et la synthèse régio- et stéréo-sélective du motif benzocyclobutanique. C’est dans ce but qu’une nouvelle méthodologie de diamination de 2-cyclohexènones par la 2-aminopyrimidine en présence du système catalytique fer/diiode/dioxygène a été mise au point et étendue aux 2-aminopyridines, chalcones et la chromone. L’application de cette méthode a permis d’achever la synthèse du motif benzo-bis-2-aminoimidazole de la benzosceptrine via l’installation de 4 liaisons C-N, en 6 étapes avec un rendement global de 28 % ; et d’explorer la réactivité de ce motif. La deuxième partie cyclobutanique a pu être réalisée grâce au développement d’une photodimérisation stéréo- et régio- sélective d’un acide (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylique. Bien que la synthèse totale de la benzosceptrine n’ait pas été achevée, ce travail nous a permis de préparer une chimiothèque de 50 dérivés simplifiés destinée aux évaluations biologiques. Ces évaluations en inhibition de kinases et en cytotoxicité ont mis en évidence un produit cytotoxique original et intéressant. Ce travail de recherche a donc permis d’avancer la synthèse de la benzosceptrine, de mettre au point une nouvelle méthode de diamination et de créer une chimiothèque de dérivés simplifiés d’un produit naturel. === This manuscript describes synthetic approaches of benzosceptrin, a pyrrole-2-aminoimidazole (P-2-AI) isolated from a marine sponge, via C-N bond formation and a [2+2] photodimerization. Its synthesis presents the challenges of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety construction and the regio- and stereoselective synthesis of the benzocyclobutanic motif. With this objective, a new methodology of diamination of 2-cyclohexenones by 2-aminopyrimidine and 2-aminopyridines in the presence of the very simple iron/iodine/dioxygen catalytic system has been developed. It was also extended to chalcones and chromone. The application of this method allowed the synthesis of the benzo-bis-2-aminoimidazole moiety of benzosceptrin via the formation of 4 C-N bonds, in 6 steps in an overall yield of 28 % and to explore the reactivity of some intermediates. The second cyclobutanic moiety has been completed thanks to the development of a stereo- and regioselective photodimerization [2+2] of a (E)-3-(imidazo[1,2-a]pyrimidin-2-yl)acrylic acid. Although the total synthesis of benzosceptrin was not achieved, this work allowed the preparation of a chemical library of 50 simplified derivatives for biological evaluations. Those evaluations in kinases inhibition and cytotoxicity helped to highlight an original and interesting cytotoxic product. This research permitted to progress the synthesis of benzosceptrin, to develop a new method of diamination and to create a chemical library of simplified derivatives of a natural product.