Marqueurs prédictifs de réponse aux inhibiteurs de BRAF dans le mélanome cutané métastatique

• Main Author: Gremeaux-Funck-Brentano, Elisa
• Other Authors: Université Paris-Saclay (ComUE)
• Language: fr
• Published: 2016
• Subjects: Melanome; Marqueurs; Thérapies ciblées; Déséquilibre allélique; Pharmacologie anti-Tumorale; Melanoma; Markers; Targeted therapies; Allelic imbalance; Anti-Tumor pharmacology
• Online Access: http://www.theses.fr/2016SACLS216/document

Les thérapies ciblées ont amélioré la survie des patients atteints de mélanome cutané métastatique, toutefois certains patients échappent au traitement. La réponse au traitement met en jeu des paramètres dépendants du patient, de la biologie de la tumeur, et de la survenue de mécanismes de résistance largement étudiés.Le but de ce travail est d’étudier deux marqueurs mesurables en pratique clinique lors du suivi des patients, pour leur potentiel prédictif de réponse aux inhibiteurs de BRAF en monothérapie, l’un biologique et l’autre pharmacologique : la charge allélique mutée (CAM), définie par le rapport muté/total, des oncogènes BRAF et NRAS, et la concentration plasmatique de vemurafenib (CPV).Nous rapportons pour la première fois la prévalence et les mécanismes du déséquilibre allélique des oncogènes BRAF et NRAS, défini par une CAM élevée (>60%) ou faible (≤30%), par opposition à une CAM « hétérozygote » équilibrée (entre 30 et 60%). Des arguments in vitro et in vivo soutiennent l’hypothèse qu’une CAM BRAFV600E >60% puisse être associée à une meilleure réponse aux inhibiteurs de BRAF. La CAM de NRAS ne semble pas être un marqueur pronostique au moment du diagnostic de mélanome, toutefois sa valeur prédictive sur la réponse aux inhibiteurs de MEK sera intéressante à étudier.Nous montrons pour la première fois l’impact du dosage de la CPV lors du suivi des patients traités en monothérapie. Une CPV basse serait prédictive d’une progression ; ainsi, la CPV semble être un marqueur prédictif original de réponse, pour lequel la valeur seuil ainsi que les mécanismes pharmacogénétiques impliqués restent à déterminer. === Targeted therapies have improved survival in patients with metastatic cutaneous melanoma, but some patients escape treatment. Response to treatment involves parameters dependent of the patient, the tumor biology, and the occurrence of resistance mechanisms extensively investigated. The aim of this work is to study two measurable markers in clinical practice in patient monitoring, for their predictive potential of response to BRAF inhibitors monotherapy; the first one is biological and the other one is pharmacological: mutant allele burden (MAB), defined by the ratio mutant/total, of BRAF and NRAS oncogenes, and plasma vemurafenib concentration (PVC).We report for the first time the prevalence and the mechanisms of BRAF and NRAS oncogenic allelic imbalance, defined by a high (>60%) or a low (≤30%) MAB, as opposed to a balanced “heterozygous” MAB (30 to 60%). In vitro experiments and in vivo data support the hypothesis that a BRAFV600E MAB >60% may be associated with a better response to BRAF inhibitors. NRAS MAB does not seem to be a baseline prognostic marker, but its predictive value of response to MEK inhibitors will be interesting to investigate.We demonstrated for the first time the impact of CPV assay during the monitoring of patients treated with monotherapy. A low CPV would be predictive of progression; thus, CPV appears to be an original predictive marker of response, for which the threshold value and the involved pharmacogenetic mechanisms remain to be determined.