Impact du système immunitaire dans le mélanome métastatique : étude de son rôle pronostique et prédictif.

• Main Author: Jacquelot, Nicolas
• Other Authors: Université Paris-Saclay (ComUE)
• Language: fr
• Published: 2016
• Subjects: Mélanome métastatique; Système immunitaire; Chimiokines; Anti-PD-1; Anti-CTLA-4; Metastatic melanoma; Immune system; Chemokines
• Online Access: http://www.theses.fr/2016SACLS142

Le mélanome métastatique reste un enjeu majeur de santé publique. Les avancées fulgurantes de ces dernières années ont permis d’améliorer la prise en charge thérapeutique, notamment avec l’arrivée des anticorps bloquant ou agonistiques ciblant les molécules de co-inhibition ou de co-stimulation. Cependant, certains patients sont réfractaires à tout traitement. Il est donc nécessaire de mettre en évidence l’importance de certains paramètres immunologiques permettant d’améliorer le suivi des patients de stade III à haut risque de récidive. De plus, il est primordial de découvrir des marqueurs prédictifs associés à la réponse à ces différents traitements immunomodulateurs. Nous avons identifié une association entre une fréquence élevée de CD45RA+CD4+ et de CD3-CD56- au sein des métastases ganglionnaires avec la survenue d’une récidive anticipée.Une forte expression de NKG2D à la surface des lymphocytes T CD8+, une faible proportion de Tregs ou une faible expression de PD-L1 à la surface des T circulants sont associées à une meilleure survie. Aussi, la mise en place d’un test in-vitro étudiant les réactivités fonctionnelles des lymphocytes infiltrant les tumeurs a permis de dégager l’importance de l’expression de CD95/Fas sur les T CD4+ circulants et de CD137/4-1BB sur les T CD8+ circulants dans la prédiction de la réponse à l’ipilimumab (anti-CTLA-4) et à la combinaison ipilimumab + nivolumab (anti-PD-1). Par ailleurs, le pattern d’expression des récepteurs de chimiokines à la surface des lymphocytes T périphériques permet de détecter les localisations métastatiques de mélanome. Cette étude a révélé également l’importance biologique de l’axe CCR9/CCL25 dans l’immunosurveillance naturelle anti-tumorale. === Metastatic melanoma (MM) is an unmet medical need. The development of immune checkpoint blockers (ICB) improved patient’s clinical outcomes. However, some patients still do not respond to these therapies. To adress these issues, we must find some immunological parameters which predict the relapse of high risk resected stage III melanoma patients. Moreover, it is an urgent need to identify some predicting parameters to these ICB. In our studies, high frequencies of CD45RA+CD4+ and CD3-CD56- in metastatic lymph nodes are associated with a short relapse-free survival. Higher expression of NKG2D on CD8 T cells, low Tregs and low PD-L1 expression on circulating T cells are associated with a prolonged overall survival.Furthermore, we designed an in-vitro test to assess intratumor lymphocytes reactivities to ICB and cytokines (IL-2 and IFNα2a). Low expression of CD95/Fas on CD4+ circulating T cells and high expression of CD137/4-1BB on circulating CD8+ T cells are associated with the response to ipilimumab (anti-CTLA-4) and to the combination ipilimumab + nivolumab (anti-PD-1), respectively. In addition, the chemokine receptor pattern expressed at the surface of circulating lymphocytes could predict the metastatic spreading of melanoma. In this last study, we demonstrated the critical role of CCR9/CCL25 pathway in the natural anti-cancer immune surveillance.