Hereditary spastic paraplegias : clinical spectrum in Sudan, further deciphering of the molecular bases of autosomal recessive forms and new genes emerging

• Main Author: Elbaghir Omer Elsayed, Liena
• Other Authors: Paris 6
• Language: en
• Published: 2016
• Subjects: Paraplégies spastiques héréditaires; Famille soudanaise; Consanguinité; Séquençage de nouvelle génération; Le séquençage de l'exome; Nouveaux gènes; Hereditary spastic paraplegias; Sudanese families; Neurodegenerative disorders; 616.8
• Online Access: http://www.theses.fr/2016PA066056/document

Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) font partie d’un groupe plus large de pathologies neurodégénératives associant une spasticité. J’ai exploré la variabilité clinique et moléculaire de ces pathologies à l’aide d’une cohorte de familles soudanaises. Nous avons recruté 41 familles soudanaises [337 individus/106 atteints de PSH]. J’ai extrait l’ADN génomique et constitué une banque. Le criblage de gènes candidats a été réalisé dans 4 familles en fonction du phénotype des patients. La technologie de séquençage de nouvelle génération (SNG) appliquée à 74 gènes de PSH a ensuite été appliquée aux 37 cas restants. Enfin, le séquençage de l’exome a permis de rechercher les gènes en cause dans les cas négatifs. Dans certains cas, des études fonctionnelles ont été utilisées afin de valider l’effet biologique des mutations. J’ai pu identifier la cause génétique dans 17 familles. Dans 12 familles, la mutation concernait un gène de PSH connu. Dans 3 familles, un nouveau gène a été identifié. 5 gènes candidats restent à départager dans 2 familles. Il est à noter que parfois, de multiple mutations ou maladies génétiques ségrégaient dans nos familles, dans la même branche ou dans des branches séparées. La complexité de ces familles fortement consanguines a rendu l’analyse des données du SNG difficile. Une autre particularité a été l’hétérogénéité clinique associée à des mutations du même gène entre patients de la même famille ou en comparaison avec la littérature. Ce travail est la première étude à grande échelle de patients soudanais avec PSH et rapporte de nouveaux gènes en cause, prérequis pour mieux comprendre dans le futur les mécanismes sous-jacents. === Hereditary spastic paraplegias (HSP), a heterogeneous group of spastic neurodegenerative disorders which impose diagnostic challenges. I explored the clinical varieties and genetic pathways of spastic neurodegeneration in a familial Sudanese cohort. We recruited 41 Sudanese families [337 individuals/106 HSP patients]. I have established a genomic DNA bank and when necessary, skin biopsies and fibroblasts were also obtained. A phenotype-based candidate gene approach was followed in 4 families. A targeted next generation sequencing (NGS) for 74 HSP-related genes was the main screening strategy in all-remaining 37 families. Whole exome sequencing (WES) was done in search for novel mutations in new genes in families with negative screening results. Occasionally, functional studies were conducted when feasible and relevant. I identified the genetic cause in 17/41 families. In 12 families, the mutated genes were known HSP genes. In 3 families, novel genes were identified mutated. 5 candidate genes segregated with disease in 2 other families with more experiments needed to conclude. Analysis of the NGS screening panel and of WES data imposed certain challenges as multiple genetic disorders were sometimes found running in parallel in the same/different branches of highly inbred families. We could expand the phenotypic heterogeneity of these disorders due to clinical differences observed between Sudanese patients and patients of other origins even when caused by mutations by the same gene/variant. This is the first genetic screening in a large set of HSP families in Sudan. It describes new causative genes, paving the way for further deciphering of the underlying mechanisms.