L'oncogène Mdm2 : nouvelles fonctions et implications dans le métabolisme des cellules cancéreuses

• Main Author: Riscal, Romain
• Other Authors: Montpellier
• Language: fr
• Published: 2016
• Subjects: Métabolisme; Serine; Mdm2; Stress oxydant; Pkm2; Metabolism; Oxidative stress; 616
• Online Access: http://www.theses.fr/2016MONT3512/document

L'oncoprotéine MDM2 est reconnue comme un régulateur négatif majeur du suppresseur de tumeur p53, mais plus de preuves indiquent que ses activités oncogéniques vont au-delà de p53. Ici, nous montrons que MDM2 est recruté à la chromatine indépendamment de p53 pour réguler un programme transcriptionnel complexe impliqué dans le métabolisme des acides aminés et l'homéostasie redox. L'identification des gènes cibles de MDM2 au niveau du génome entier met en évidence un rôle important pour les facteurs de transcription ATF3/4 dans le recrutement de MDM2 à la chromatine. Ce recrutement de MDM2 à la chromatine est un processus étroitement régulé qui se produit lors d'un stress oxydatif et lors d'une déprivation en serine/glycine et est modulé par la pyruvate kinase M2 (PKM2) qui est une enzyme métabolique. La déplétion de la protéine MDM2 endogène dans des cellules déficientes en p53 altère le métabolisme sérine/glycine, le rapport NAD+/NADH et le recyclage de la glutathion (GSH), important leurs état redox et leurs potentiel tumorigènique. Nos données illustrent une fonction précédemment insoupçonnée de MDM2 à la chromatine impliquée dans le métabolisme des cellules cancéreuses. === The mouse double minute 2 (MDM2) oncoprotein is recognized as a major negative regulator of the p53 tumor suppressor, but growing evidence indicates that its oncogenic activities extend beyond p53. Here, we show that MDM2 is recruited to chromatin independently of p53 to regulate a transcriptional program implicated in amino acid metabolism and redox homeostasis. Identification of MDM2 target genes at the whole-genome level highlights an important role for ATF3/4 transcription factors in tethering MDM2 to chromatin. MDM2 recruitment to chromatin is a tightly regulated process that occurs during oxidative stress and serine/glycine deprivation and is modulated by the pyruvate kinase M2 (PKM2) metabolic enzyme. Depletion of endogenous MDM2 in p53-deficient cells impairs serine/glycine metabolism, the NAD+/NADH ratio, and glutathione (GSH) recycling, impacting their redox state and tumorigenic potential. Collectively, our data illustrate a previously unsuspected function of chromatinbound MDM2 in cancer cell metabolism.