| Summary: | Leishmania est un protozoaire parasite de l’ordre de Kinétoplastida de la famille des Trypanosomatidés, agent pathogène des leishmanioses. Au cours de cette thèse nous nous sommes intéressés à l’apoptose chez L. major. Bien que ce processus soit phénotypiquement identique à l’apoptose des mammifères, les protéines clés et les voies métaboliques impliquées restent largement inconnues. L’autophagie étant paradoxalement étroitement liée à l’apoptose, nous nous sommes également intéressés à ce processus de survie cellulaire. La première partie de ce travail a permis de décrire le phénotype autophagique et de montrer qu’apoptose et autophagie sont deux processus distincts mais également en lien étroit. Dans la deuxième partie, nous nous sommes focalisés sur la métacaspase de L. major LmjMCA. Nous avons observé un rôle de LmjMCA similaire à celui des caspases humaines au cours de l’apoptose, en lien avec son domaine catalytique. Nous avons montré que la surexpression de LmjMCA induit l’entrée en autophagie des cellules. Enfin, la troisième partie de ce travail s’est concentrée sur l’étude du cytosquelette. Nous avons ainsi pu établir un lien entre (dé)glutamylation, apoptose et autophagie. Nous avons mis en évidence que la polyglutamylation du cytosquelette, entraîne l’entrée en apoptose des cellules tandis que la déglutamylation du cytosquelette est associée au processus de survie cellulaire. Ce travail a permis de mieux caractériser les processus d’autophagie et d’apoptose chez Leishmania. Ces résultats permettent d’ouvrir des perspectives dans le développement de nouveaux outils thérapeutiques. === Leishmania is a protozoan parasite of the Kinetoplastida order and the Trypansomatid family and is the causative agent of leishmaniasis. In this thesis we focused on apoptosis in L. major. Although this process is phenotypically similar to mammal apoptosis, key proteins and metabolic pathways involved remain largely unknown. Autophagy being paradoxically closely linked to apoptosis, we were also interested in this cell survival process and its relationship with programmed cell death. The first part of this thesis has described the phenotypical changes during autophagy and shown that apoptosis and autophagy are two separate processes, but there is also a close relationship between these two mechanisms. In the second part of this thesis, we have demonstrated that LmjMCA has a role similar to the one of human caspases during apoptosis, through its catalytic domain. In addition, we have shown that LmjMCA overexpression induces autophagy entry after nutrient deprivation via its C-terminal domain.The third part of this work has focused on the study of the cytoskeleton. We could establish a link between (de)glutamylation, apoptosis and autophagy. Indeed, we have shown that cytoskeleton polyglutamylation induces cell death while cytoskeleton deglutamylation is associated with the cell survival process autophagy. This thesis allowed us to better characterize the autophagy and apoptosis processes in Leishmania and to identify the metacaspase as involved in the corresponding pathways. These results open perspectives in the development of new therapeutic tools.
|
|---|
